Essai de phase 2 sur les thérapies combinées avec l'ADAGRASIB chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec mutation KRAS G12C - Cohorte E

Il s’agit d’un essai clinique ouvert de phase 2 évaluant l’efficacité clinique de l’adagrasib en association avec le pembrolizumab et la chimiothérapie en première intention chez les patients atteints d’un CPNPC avancé avec TPS ≥ 1 %, TPS < 50 %, KRAS G12C muté.

L’adagrasib est un inhibiteur covalent sélectif de KRAS G12C, anomalie moléculaire présente chez 3 – 4% des patients. Il se lie à la forme inactive de KRAS et l’inhibe de façon irréversible, avec des propriétés pharmacocinétiques optimales telle que sa demi-vie longue (24h).

Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l’inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.

Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l’ADN et de l’ARN.

Le cisplatine est un antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d’action élective est l’ADN auquel la molécule se lie.

Le carboplatine est un sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine d’un même brin d’ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées.

L’étude est composée de 3 cohortes dont deux sont encore ouvertes. Cette fiche concerne la cohorte E.

Expérimental - Cohorte E: Adagrasib 400 mg deux fois par semaine, par voie orale + pembrolizumab 200 mg, par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines + pémétrexed 500 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 toutes les 3 semaines, par voie intraveineuse OU carboplatine ASC 5 toutes les 3 semaines, par voie intraveineuse, pendant 4 cycles, suivi d’adagrasib 400 mg deux fois par jour, par voie orale, + pemétrexed 500 mg/m2 toutes les 3 semaines + pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse (jusqu’à 31 cycles)

Critères d’inclusion:

• CPNPC non traité et non résécable ou métastatique avec une mutation KRASG12C confirmée histologiquement (non squameuse uniquement)
• TPS PD-L1 < 50 % confirmé histologiquement

Critères d’exclusion:

• Tout traitement antérieur ciblant la mutation KRASG12C, quel que soit le contexte
• Cohorte E : traitement systémique antérieur pour le CPNPC localement avancé ou métastatique, y compris la chimiothérapie, le traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou la chimio-immunothérapie (remarque : un traitement systémique antérieur ou une chimioradiothérapie administrée en milieu adjuvant ou néoadjuvant sont autorisés si la dernière dose d’un traitement systémique antérieur était > 1 an avant la première dose du traitement à l’étude)
• Métastases cérébrales actives