[InavoPC] Une étude visant à tester le traitement par inavolisib chez des participants atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Médicaments administrés

• Enzalutamide / MDV3100
  Inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.
• Abiraterone
  L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d'ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l'administration concomitante de corticoïdes). L'avantage de l'abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu'elle réduit la production d'androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.
• Docetaxel
  Le docetaxel est un cytotoxique de la famille des taxanes, qui sont des poisons du fuseau cellulaire. Synthétisé à partir de l'if européen, Taxus baccata, il stabilise les microtubules par liaison à la tubuline, ce qui inhibe leur dépolymérisation et bloque la mitose.
• Inavolisib
  L'inavolisib est un inhibiteur de l’isoforme alpha de la sous-unité catalytique (protéine p110α ; codée par le gène PIK3CA) de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K). De plus, l’inavolisib favorise la dégradation de la protéine p110α mutée (dégradeur de protéines mutantes). La voie de signalisation PI3K est fréquemment dérégulée dans le cancer du sein RH positif, souvent en raison de mutations activatrices du gène PIK3CA. Grâce à son double mécanisme d’action, l’inavolisib inhibe l’activité des cibles en aval de la voie de signalisation PI3K, y compris l’AKT, ce qui entraîne une diminution de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose dans les lignées cellulaires de cancer du sein présentant une mutation du gène PIK3CA.

Description des bras de traitement

Bras 1 (EXPÉRIMENTAL) : Les participants reçoivent l’association expérimentale d’inavolisib et d’enzalutamide par voie orale, conformément au protocole. Ce bras expérimental évalue l’efficacité d’un double inhibiteur de PI3K et d’un blocage de la voie AR.

Bras 2 (COMPARATEUR ACTIF) : Les participants reçoivent un traitement comparateur actif consistant soit en un changement d’inhibiteur de la voie AR (enzalutamide ou abiratérone), soit en l’administration de docétaxel selon les schémas posologiques standard. Le choix du comparateur actif (inhibiteur de la voie AR ou chimiothérapie) est laissé à la discrétion du médecin.

Critères d'inclusion

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans caractéristiques de petites cellules ou neuroendocrines
• CRPC métastatique progressif, défini comme l'un des éléments suivants : progression du PSA, définie par un minimum de deux valeurs de PSA en augmentation à partir de trois évaluations consécutives avec un intervalle d'au moins 7 jours entre les évaluations et avec une valeur de départ minimale de PSA ≥1 ng/mL ; La valeur de PSA la plus récente qualifiante doit être déterminée dans les 14 jours suivant l'inscription ; progression de la maladie des tissus mous, définie par les Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, Version 1.1 (RECIST v1.1) ; progression de la maladie osseuse, définie par les critères PCWG3, avec deux ou plusieurs nouvelles lésions osseuses métastatiques sur une scintigraphie osseuse au radionucléide du corps entier
• Traitement avec au moins un, mais pas plus d'un, ARPi de deuxième génération antérieur (abiraterone, apalutamide, enzalutamide, darolutamide) pour le cancer de la prostate sensible aux hormones (HSPC) ou CRPC
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Critères d'exclusion

• Présence de métastases hépatiques
• Traitement antérieur avec tout inhibiteur de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), de la protéine kinase B (AKT) ou de la cible du rapamycine chez les mammifères (mTOR), ou avec tout agent ayant un mécanisme d'action inhibant la voie PI3K/AKT/mTOR
• Traitement antérieur pour mCRPC avec chimiothérapie cytotoxique ou traitements hormonaux novateurs (par exemple, dégradateurs des récepteurs androgéniques, inhibiteurs de CYP11), avec les traitements suivants autorisés : Docétaxel antérieur dans mHSPC, à condition qu'aucune preuve de progression de la maladie ne soit survenue pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant l'achèvement du traitement ; Docétaxel antérieur dans le cadre adjuvant ou néoadjuvant à condition qu'aucune preuve de progression de la maladie ne soit survenue pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant l'achèvement du traitement ; Traitement antérieur avec sipuleucel-T, avec la dernière dose administrée >28 jours avant le début du traitement ; Traitement antérieur avec un PARPi, selon les informations de prescription locales, avec la dernière dose administrée >14 jours avant le début du traitement ; Un traitement antérieur avec un agent de RLT ou radiothérapeutique (par exemple, RLT ciblé PSMA, Radium 223) avec la dernière dose administrée >8 semaines avant le début du traitement
• Autre thérapie anticancéreuse concomitante sauf pour la thérapie de privation androgénique
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