#NCT06346197
#2023-506291-28-00
Cancer de l'estomac et de l'œsophage
Phase 3
[CIME] Association d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans les adénocarcinomes œsogastriques MSI/dMMR localement avancés ou métastatiques
Mis à jour le 25 avr. 2026
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CIME est une étude multicentrique, randomisée, comparative et ouverte de phase III visant à comparer la survie des patients atteints d’un adénocarcinome œsogastrique localement avancé ou métastatique MSI-H/dMMR traités par une bi-immunothérapie (bras expérimental) par rapport au traitement standard actuel (FOLFOX/XELOX + nivolumab : bras standard).
Médicaments administrés
-
Xelox
Protocole de chimiothérapie qui comprend de l’oxaliplatine (dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants) et de la capécitabine. -
Balstilimab
Anticorps monoclonal anti-PD-1 en cours de développement. Il agit sur un point de contrôle immunitaire (checkpoint) PD-1. En bloquant PD-1, le balstilimab réactive le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et attaque les cellules cancéreuses. -
Botensilimab
Anticorps monoclonal dirigé contre CTLA-4, en cours de développement. Il appartient à la famille des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (immune checkpoint inhibitors). En bloquant CTLA-4, le botensilimab renforce l’activation des lymphocytes T, permettant au système immunitaire d’attaquer plus efficacement les cellules cancéreuses. -
Folfox
Protocole comprenant l’administration de 2 médicaments : 5-Fluoro-uracile associé à l’acide folique ELOXATINE (Oxaliplatine). -
Nivolumab
Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
Description des bras de traitement
Bras expérimental : Les patients reçoivent une bi-immunothérapie par botensilimab (75 mg IV toutes les 6 semaines, jusqu’à 4 doses) et balstilimab (240 mg IV toutes les 2 semaines) jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant une durée maximale de 2 ans. Ce bras évalue l’association expérimentale de deux anticorps.
Bras standard : Les patients reçoivent soit le protocole FOLFOX (oxaliplatine, leucovorine, fluorouracile) toutes les 2 semaines, soit le protocole XELOX (oxaliplatine + capécitabine) toutes les 3 semaines, en association avec le nivolumab (240 mg IV toutes les 2 semaines ou 360 mg IV toutes les 3 semaines) jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou pendant une durée maximale de 24 mois. Comparateur actif.
Critères d'inclusion
- Aucun traitement antérieur par chimiothérapie pour une maladie localement avancée ou métastatique. Remarque : une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante est autorisée à condition qu’un délai de 6 mois se soit écoulé entre la fin de la chimiothérapie adjuvante et la récidive.
- Aucun traitement antérieur par chimiothérapie pour une maladie localement avancée/métastatique
- Remarque : une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante est autorisée à condition qu’il se soit écoulé 6 mois entre la fin de la chimiothérapie adjuvante et la récidive.
- Patient atteint d'un adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique ou de l'œsophage avancé ou métastatique, MSI-H/dMMR, HER2 négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 5. Remarque : Le statut de la claudine 18.2 doit être connu et documenté avant l'inclusion.
- Patient atteint d'un adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique ou de l'œsophage avancé ou métastatique, MSI-H/dMMR, HER2 négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 5
- Le statut de la claudine 18.2 doit être connu et documenté avant l'inclusion.
- Patient devant être traité par une thérapie de première ligne pour une maladie localement avancée/métastatique
- plus...
- Patient avec un score PS ECOG de 0 ou 1 (Annexe 02)
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de sélection (effectuée dans les 72 heures suivant la première administration des médicaments de l'étude) et s'engager à utiliser une contraception hautement efficace dès la visite de sélection et pendant : 9 mois après la fin du traitement par oxaliplatine 6 mois après la fin du traitement par fluorouracile 5 mois après la fin du traitement par nivolumab, botensilimab ou balstilimab 6 mois pour la capécitabine La contraception hautement efficace est définie à l'annexe 03.
- Note : L’absence de potentiel de procréation est définie comme suit : 1. Âge ≥ 50 ans et absence de menstruations depuis plus d’un an. 2. Aménorrhée depuis ≥ 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie bilatérale, et taux d’hormone folliculo-stimulante (FSH) en période post-ménopausique lors de l’évaluation initiale (dépistage). 3. Antécédents d’hystérectomie, d’ovariectomie bilatérale ou de ligature des trompes.
- Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats des analyses de laboratoire suivantes : numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L (sans administration de facteurs de croissance dans les 14 jours précédents), plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L (sans transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédents), hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion dans les 7 jours précédents), clairance de la créatinine selon la formule CKD-EPI ≥ 30 mL/min/1,73 m², bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert pour lesquels une bilirubine totale sérique ≤ 3 × LSN est acceptable), ASAT et ALAT ≤ 3 × LSN (ou jusqu’à 5 × LSN en cas de métastases hépatiques ou d’infiltration hépatique).
- Un échantillon représentatif de tissu tumoral primitif ou métastatique fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (résection ou biopsie), accompagné d'un rapport d'anatomopathologie, doit être disponible. Cet échantillon tumoral doit satisfaire aux critères de contrôle de qualité et de quantité suivants : ≥ 30 % de cellules tumorales et une surface tumorale ≥ 5 mm² ou une lésion biopsiable (voir les critères d'inclusion suivants).
- Lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané ou endoscopique répétable permettant une biopsie à l'aiguille sans risque inacceptable de complications procédurales importantes, et adaptée au prélèvement d'au moins 4 carottes avec un diamètre d'aiguille minimal de 16 gauges.
- Remarque 1 : Les prélèvements par aspiration à l’aiguille fine et les biopsies osseuses ne satisfont pas aux exigences relatives au tissu tumoral.
- Maladie mesurable (en dehors de tout champ irradié au cours des 6 derniers mois) définie comme au moins une lésion unidimensionnelle pouvant être mesurée avec précision à ≥ 10 mm par tomodensitométrie selon RECIST V1.1 (Annexe 01)
- Remarque : Les lésions destinées à faire l'objet d'une biopsie ne doivent pas être définies comme des lésions cibles.
- Remarque : les lésions précédemment irradiées ne peuvent être sélectionnées comme lésion cible que si une récidive ou une progression de la maladie est documentée après la radiothérapie.
- Remarque 2 : Les lésions tumorales utilisées pour la biopsie ne doivent pas être des lésions cibles RECIST 1.1, sauf en l’absence d’autres lésions biopsiables. Si une lésion cible RECIST est utilisée pour la biopsie, son plus grand diamètre doit être ≥ 2 cm.
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de sélection (effectuée dans les 72 heures suivant la première administration des médicaments de l'étude) et s'engager à utiliser une contraception hautement efficace dès la visite de sélection et pendant 9 mois après la fin du traitement par oxaliplatine, 6 mois après la fin du traitement par fluorouracile, 5 mois après la fin du traitement par nivolumab, botensilimab ou balstilimab, et 6 mois après la fin du traitement par capécitabine. La contraception hautement efficace est définie à l'annexe 03.
- Les patients de sexe masculin ayant une ou plusieurs partenaires en âge de procréer doivent s'engager à utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude, depuis la visite de sélection jusqu'à 6 mois après la fin du traitement par oxaliplatine ou 3 mois après la dernière administration des autres traitements de l'étude. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte doivent s'engager à utiliser un préservatif ; aucune autre méthode contraceptive n'est requise pour la partenaire enceinte.
- Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole et doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude conformément au protocole.
- Les patients doivent être couverts par une assurance maladie
- Patient de sexe masculin ou féminin âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
- Fonction hématologique et fonctionnelle des organes cibles adéquate, définie par les résultats des analyses de laboratoire suivantes : Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L (sans administration de facteurs de croissance dans les 14 jours précédents) Plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L (sans transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédents) Hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion dans les 7 jours précédents) Clairance de la créatinine selon les formules CKD-EPI ≥ 30 mL/min/1,73 m² Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert pour lesquels une bilirubine totale sérique ≤ 3 × LSN est acceptable) ASAT et ALAT ≤ 3 × LSN (ou jusqu’à 5 × LSN en cas de métastases hépatiques ou d’infiltration hépatique)
- moins...
Critères d'exclusion
- Cancer de l'œsogastrique éligible à un traitement à visée curative
- Les patients ayant déjà reçu un traitement par anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 ou toute autre immunothérapie
- Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active
- plus...
- Antécédents ou signes actuels de toute affection, comorbidité, traitement, infection active ou anomalie de laboratoire susceptibles de fausser les résultats de l'étude, d'empêcher la participation du patient pendant toute la durée de l'étude ou pour lesquels il n'est pas dans l'intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
- Hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie par un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] lors du dépistage) sauf si l'infection par le VHB est contrôlée de façon stable par des analogues nucléosidiques (par exemple, entécavir ou ténofovir), qui seront poursuivis pendant toute la durée de l'étude.
- Les patients atteints d'autres tumeurs malignes, sauf si ces tumeurs ne sont pas susceptibles d'interférer avec l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude (carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate localisé), ou ne présentant aucun signe de maladie depuis au moins 2 ans, sont exclus.
- Patient ayant reçu un traitement récent (dans les 7 jours précédant le J1) ou concomitant par brivudine
- Patients ayant subi une intervention chirurgicale ou une radiothérapie moins de 4 semaines avant le jour 1 du cycle 1 (C1D1)
- Patients présentant une AE persistante de grade > 1 liée à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie (tous grades confondus), valeur de laboratoire selon les critères I7
- Patients présentant une cardiopathie active cliniquement significative ou un infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédents, ou ayant des antécédents de maladie cardiaque non contrôlée ou symptomatique.
- Antécédent de greffe d'organe ou de moelle osseuse
- Hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie par un test positif à l’antigène de surface de l’hépatite B [AgHBs] lors du dépistage) sauf si l’infection par le VHB est stabilisée par un traitement aux analogues nucléosidiques (par exemple, entécavir ou ténofovir), qui sera poursuivi pendant toute la durée de l’étude. Remarque : Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou une infection résolue par le VHB (définie par la présence d’anticorps anti-HBc et l’absence d’AgHBs) sont éligibles. Un test de dépistage de l’ADN du VHB doit être réalisé chez ces patients avant le jour 1 du cycle 1 (J1C1).
- Patients présentant : hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie inférieure à la normale
- Patient ayant reçu un traitement récent (dans les 7 jours précédant le J1) ou concomitant par brivudine
- femmes enceintes ou allaitantes
- Patient présentant une absence totale d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (taux d'uracile sanguin ≥ 150 ng/mL) ou un déficit partiel en DPD (c'est-à-dire un taux d'uracile sanguin compris entre ≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL)
- Patients présentant un allongement connu de l'intervalle QT/QTc, c'est-à-dire un intervalle QT/QTc supérieur à 450 ms chez les hommes et supérieur à 470 ms chez les femmes, selon l'ECG d'inclusion.
- Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un de leurs excipients.
- Antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumopathie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes
- Historique de la transplantation d'organes allogéniques
- Les patients atteints d'une autre tumeur maligne, sauf si cette tumeur n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation des critères d'évaluation de l'étude (carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate localisé), ou ne présentant aucun signe de maladie depuis 6 mois, sont exclus.
- Troubles psychiatriques ou liés à la consommation de substances qui pourraient nuire à la coopération aux exigences de l'étude
- Hépatite C active. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
- Patient atteint de neuropathie sensitive périphérique avec déficience fonctionnelle
- infection par le VIH
- Patient présentant une absence totale d'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (taux d'uracile sanguin 150 ng/mL) ou un déficit partiel en DPD (c'est-à-dire un taux d'uracile sanguin compris entre 16 ng/mL et < 150 ng/mL)
- Les patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (dose équivalente à plus de 10 mg de prednisone par jour) dans les 14 jours précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude, ou par un autre immunosuppresseur dans les 30 jours précédant cette administration, sont exclus. Les corticostéroïdes inhalés ou topiques, ainsi que les corticostéroïdes de substitution (dose équivalente à ≤ 10 mg de prednisone par jour), sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
- Patient ayant reçu une injection de vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le 1er jour du cycle 1 (C1D1). Exemples de vaccins vivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune et BCG. Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus inactivé et sont autorisés ; en revanche, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
- Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude (c.-à-d. avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs)
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Anomalies génétiques requises
- Anomalies génétiques exclues
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade localisé exclus
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
- Scores CPS requis
-
Cancer de l'estomac et de l'œsophage
-
Estomac
Jonction œsogastrique
Œsophage
-
Adénocarcinome
-
Localement avancé
Métastatique
-
MSI/dMMR
-
HER2
-
Aucune
-
Immunothérapie
-
Naïf de traitement systémique
-
Immunothérapie
-
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
-
18
-
CPS Positif (5 <= X < 10)
CPS Positif (X >= 10)
Centres d'investigation
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