[AZTOUND] Étude multiphase de l'ASTX030 (azacitidine et cédazuridine) dans les néoplasies myéloïdes, seul ou en association avec le vénétoclax dans la LMA

Médicaments administrés

• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
• Vénétoclax
  Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
• ASTX030
  L'ASTX030 est une chimiothérapies hypométhylantes en cours de développement. C'est une combinaison de deux molécules : - azacitidine → agent hypométhylant anticancéreux - cedazuridine → inhibiteur d’une enzyme (cytidine désaminase) qui empêche la dégradation de l’azacitidine dans l’intestin et le foie. Le rôle de la cedazuridine est donc d’augmenter la biodisponibilité orale de l’azacitidine. L’azacitidine s’incorpore dans l’ADN des cellules cancéreuses. Elle inhibe les ADN-méthyltransférases (DNMT). Cela entraîne une hypométhylation de l’ADN, modifiant l’expression des gènes et ralentissant la croissance des cellules tumorales.

Description des bras de traitement

Thérapie combinée de phase 1 (EXPÉRIMENTALE) : Traitement combiné expérimental en ouvert dans la LMA : Bras de traitement 1 : ASTX030 par voie orale avec augmentation progressive de la dose de vénétoclax au cours du cycle 1 (cycle de 28 jours) et ASTX030 plus vénétoclax selon un schéma spécifique lors des cycles suivants ; Bras de traitement 2 : azacitidine SC avec augmentation progressive de la dose de vénétoclax au cours du cycle 1 et azacitidine SC plus vénétoclax lors des cycles suivants, avec possibilité de passage au bras 1 au cycle 5.

Thérapie combinée de phase 2 (EXPÉRIMENTALE) : Les participants recevront de l’ASTX030 ainsi qu’une augmentation progressive de la dose orale de vénétoclax au cours du cycle 1 (durée du cycle = 28 jours) ; les participants recevront de l’ASTX030 ainsi que du vénétoclax selon un schéma posologique spécifique au cours des cycles suivants (cycles ≥ 2).

Critères d'inclusion

• Présente une confirmation histologique du diagnostic de LAM nouvellement diagnostiquée selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2022 (phase 1) ou de 2016 (phase 2)
• Les patients doivent être considérés comme inéligibles à une chimiothérapie d'induction intensive selon les critères suivants : a. Âge de 75 ans ou plus, ou b. Âge de 18 à 74 ans et présence d'au moins une des comorbidités suivantes : i. Affection cardiaque sévère (p. ex., insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement, fraction d'éjection ≤ 50 % ou angine de poitrine stable chronique). ii. Affection pulmonaire sévère (p. ex., capacité de diffusion du monoxyde de carbone [DLCO] ≤ 65 % ou volume expiratoire maximal en une seconde [VEMS] ≤ 65 %). iii. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min et < 45 mL/min. iv. Insuffisance hépatique modérée avec une bilirubinémie totale > 1,5 et ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN). v. Indice de performance ECOG de 2 ou 3.
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Critères d'exclusion

• Atteinte active connue du système nerveux central par LAM
• Présente des antécédents de syndrome myéloprolifératif, notamment de myélofibrose, de thrombocythémie essentielle, de polyglobulie de Vaquez, de leucémie myéloïde chronique avec ou sans translocation BCR-ABL1, ou de leucémie aiguë myéloïde avec translocation BCR-ABL1.
• Présente les anomalies caryotypiques suivantes : t(15;17) ou autres variantes de leucémie promyélocytaire aiguë qui restent sensibles au traitement par l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA) [t(8;21) et inv(16) sont exclus uniquement en phase 2]
• A reçu un traitement parmi les suivants : 1. Un agent hypométhylant (azacitidine ou décitabine) ou du vénétoclax, y compris un traitement antérieur pour un SMD. 2. Une thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T). 3. Des traitements expérimentaux pour un SMD ou une LAM.
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