[TulmiSTAR-02] Étude de phase I/II ouverte du tulmimetostat en association avec le darolutamide versus le darolutamide seul, et du tulmimetostat associé à l’abiratérone chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC)

Médicaments administrés

• Tulmimetostat
  Le tulmimetostat est un inhibiteur dual d’EZH2 et EZH1 en cours de développement.
• Darolutamide
  Le darolutamide est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (RA) doté d’une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur. Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire des RA et la transcription médiée par les RA. Un métabolite majeur, le céto-darolutamide a présenté une activité in vitro similaire au darolutamide. Le traitement par darolutamide réduit la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, ce qui lui confère une puissante activité antitumorale.
• Abiraterone
  L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d'ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l'administration concomitante de corticoïdes). L'avantage de l'abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu'elle réduit la production d'androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

Description des bras de traitement

Phase I : Groupe A (partie 1) (EXPÉRIMENTALE) : Phase I, Groupe A (partie 1) : bras expérimental d’escalade de dose associant le tulmimetostat oral une fois par jour (QD) au darolutamide 600 mg deux fois par jour (BID) afin d’évaluer la sécurité et la tolérance.

Phase I : Groupe B (partie 2) (EXPÉRIMENTALE) : Phase I, Groupe B (partie 2) : bras expérimental d’escalade de dose associant le tulmimetostat oral une fois par jour (QD) à l’abiratérone 1 000 mg une fois par jour (QD) afin d’évaluer la sécurité et la tolérance.

Phase II : Bras 1 (EXPÉRIMENTALE) : Phase II, Bras 1 : bras d’extension expérimental utilisant la dose 1 de tulmimetostat par voie orale (PO) associée au darolutamide 600 mg BID afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité.

Phase II : Bras 2 (EXPÉRIMENTAL) : Bras d’expansion expérimental de la phase II, utilisant la dose 2 de tulmimetostat par voie orale associée à 600 mg de darolutamide deux fois par jour afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité.

Phase II : Bras 3 (COMPARATEUR ACTIF) : Bras de comparaison actif de la phase II, recevant 600 mg de darolutamide deux fois par jour, servant de contrôle pour les évaluations d’efficacité.

Critères d'inclusion

• Les participants doivent avoir des niveaux de testostérone castratrice, c'est-à-dire ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nM).
• Phase II : Les participants ayant un traitement en cours avec du darolutamide ne sont pas éligibles. Les participants ayant un ARPI en cours sont éligibles pour un changement de leur thérapie ARPI en cours s'ils n'ont pas progressé vers une maladie CRPC et répondent aux critères indicatifs d'une réponse biochimique sous-optimale ou d'une intolérance, tels qu'évalués par l'investigateur.
• Phase I et II : Radiothérapie dirigée vers la prostate ou intervention chirurgicale antérieure. La radiothérapie doit être terminée avant l'entrée dans l'étude ; la chirurgie au moins 2 semaines avant.
• L'utilisation antérieure d'ARPI dans la récidive biochimique (BCR) ou le traitement curatif est autorisée pour toute durée, à condition que la thérapie ait été interrompue et que le participant n'ait pas présenté de maladie métastatique positive à l'imagerie conventionnelle à ce moment-là.
• Phase I et II : Les participants peuvent avoir reçu, mais ne pas avoir progressé avec, une thérapie antérieure à base de taxane.
• Phase II : Limité à 25 % des participants ayant utilisé un taxane auparavant.
• Hommes adultes ≥ 18 ans avec mHSPC de novo ou récurrent (sans caractéristiques neuroendocrines ou à petites cellules). La ou les lésions tumorales peuvent être localisées dans l'os, les tissus mous/région viscérale, ou les deux.
• Phase II : L'exposition antérieure à l'ARPI est ≤ 4 mois.
• Phase I : ARPI antérieur autorisé pour toute durée.
• Les participants doivent avoir commencé un traitement de privation androgénique (ADT) au moins 1 mois (au moins 28 jours) mais pas plus de 12 mois avant l'entrée dans l'étude et être disposés à continuer l'ADT pendant le traitement.
• L'utilisation antérieure d'ARPI dans le mHSPC est autorisée mais non obligatoire : les participants doivent arrêter leur ARPI antérieur après avoir donné leur consentement éclairé et rester sans ARPI jusqu'au Jour 1 du Cycle 1, lorsque le traitement de l'étude est initié.
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Critères d'exclusion

• Le kétoconazole systémique est utilisé comme traitement antinéoplasique pour le cancer de la prostate.
• Les participants avec des métastases CNS sont exclus à moins qu'ils n'aient reçu un traitement antérieur (par exemple, chirurgie, radiothérapie, gamma knife), soient neurologiquement stables et asymptomatiques, et ne reçoivent pas de corticostéroïdes dans le but de maintenir l'intégrité neurologique et aient des images radiologiques de base et subséquentes du cerveau.
• Utilisation concomitante d'anti-androgènes de première génération (comme le bicalutamide). L'utilisation antérieure d'un médicament anti-androgène de première génération dans le contexte de l'initiation de l'ADT avec un analogue de GNRH est autorisée, à condition qu'elle ait été administrée pendant ≤14 jours et que la dernière dose ait été administrée ≥7 jours avant l'entrée dans l'étude.
• Traitement antérieur avec tout inhibiteur du complexe répressif Polycomb 2 (PRC2), y compris mais sans s'y limiter les inhibiteurs de l'homologue de Zeste 2 (EZH2), les inhibiteurs EZH2/1, ou les inhibiteurs du développement de l'ectoderme embryonnaire (EED).
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 28 jours (ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue) avant l'entrée dans l'étude.
• Participants avec des preuves de mCRPC ou de récidive biochimique / maladie uniquement PSA ou cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et sans besoin de traitement et avec un PSA normal pendant ≥ 1 an avant le début du traitement de l'étude.
• Participants qui n'ont pas reçu de traitement ARPI pour mHSPC et présentent des niveaux de PSA de ≤0,5 ng/mL ou ceux avec un traitement ARPI antérieur/en cours présentant des niveaux de PSA de ≤0,2 ng/mL avant l'attribution du traitement / randomisation.
• Exposition antérieure à une thérapie par radioligand.
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