[TulmiSTAR-02] Étude de phase I/II ouverte du tulmimetostat en association avec le darolutamide versus le darolutamide seul, et du tulmimetostat associé à l’abiratérone chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC)

Médicaments administrés

• Tulmimetostat
  Le tulmimetostat est un inhibiteur dual d’EZH2 et EZH1 en cours de développement.
• Darolutamide
  Le darolutamide est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (RA) doté d’une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur. Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire des RA et la transcription médiée par les RA. Un métabolite majeur, le céto-darolutamide a présenté une activité in vitro similaire au darolutamide. Le traitement par darolutamide réduit la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, ce qui lui confère une puissante activité antitumorale.
• Abiraterone
  L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d'ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l'administration concomitante de corticoïdes). L'avantage de l'abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu'elle réduit la production d'androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

Description des bras de traitement

Phase I : Groupe A (partie 1) (EXPÉRIMENTALE) : Phase I, Groupe A (partie 1) : bras expérimental d’escalade de dose associant le tulmimetostat oral une fois par jour (QD) au darolutamide 600 mg deux fois par jour (BID) afin d’évaluer la sécurité et la tolérance.

Phase I : Groupe B (partie 2) (EXPÉRIMENTALE) : Phase I, Groupe B (partie 2) : bras expérimental d’escalade de dose associant le tulmimetostat oral une fois par jour (QD) à l’abiratérone 1 000 mg une fois par jour (QD) afin d’évaluer la sécurité et la tolérance.

Phase II : Bras 1 (EXPÉRIMENTALE) : Phase II, Bras 1 : bras d’extension expérimental utilisant la dose 1 de tulmimetostat par voie orale (PO) associée au darolutamide 600 mg BID afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité.

Phase II : Bras 2 (EXPÉRIMENTAL) : Bras d’expansion expérimental de la phase II, utilisant la dose 2 de tulmimetostat par voie orale associée à 600 mg de darolutamide deux fois par jour afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité.

Phase II : Bras 3 (COMPARATEUR ACTIF) : Bras de comparaison actif de la phase II, recevant 600 mg de darolutamide deux fois par jour, servant de contrôle pour les évaluations d’efficacité.

Critères d'inclusion

• Hommes adultes âgés de 18 ans et plus présentant un mHSPC de novo ou récidivant (sans caractéristiques neuroendocrines ni à petites cellules). La ou les lésions tumorales peuvent être situées dans l'os, les tissus mous/la région viscérale, ou les deux.
• Les participants doivent avoir des niveaux de testostérone de castration, c'est-à-dire ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nM).
• Antécédents de traitement hormonal : Les participants doivent avoir commencé un traitement hormonal au moins 1 mois mais pas plus de 24 mois avant leur entrée dans l’étude et être disposés à poursuivre ce traitement pendant toute la durée de celui-ci.
• Utilisation antérieure de taxanes pour le mHSPC : Phases I et II : Les participants peuvent avoir reçu un traitement antérieur à base de taxanes, sans progression de la maladie. Phase II : Limitée à 25 % des participants ayant déjà utilisé un taxane.
• L'administration antérieure d'un ARPI (abiratérone, enzalutamide, darolutamide ou apalutamide) est autorisée à la fois en phase I et en phase II.
• L'utilisation antérieure d'un ARPI dans le cadre d'une récidive biochimique (BCR) ou d'un traitement curatif est autorisée pour toute durée, à condition que le traitement ait été interrompu et que le participant ne présente aucune preuve de maladie métastatique positive à l'imagerie conventionnelle à ce moment-là.
• Utilisation antérieure d'un ARPI dans le cadre d'un mHSPC : Phase I : Autorisée quelle que soit la durée. Phase II : L'exposition antérieure autorisée à un ARPI est de ≤ 6 mois. Les participants sous traitement actuel par darolutamide ne sont pas admissibles.
• Autres traitements locaux antérieurs autorisés pour le mHSPC : Phases I et II : Radiothérapie ou intervention chirurgicale antérieure ciblant la prostate. La radiothérapie doit être terminée avant l’inclusion dans l’étude ; l’intervention chirurgicale doit avoir eu lieu au moins 2 semaines avant.
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Critères d'exclusion

• Les participants présentant des signes de mCRPC ou de récidive biochimique / maladie PSA seule ou cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et sans besoin de traitement et avec un PSA normal pendant ≥ 1 an avant le début du traitement de l'étude.
• Participants présentant des taux de PSA ≤ 0,2 ng/mL au début du traitement de l'étude.
• Les participants présentant des métastases du SNC sont exclus, sauf s'ils ont reçu un traitement antérieur (par exemple, chirurgie, radiothérapie, gamma knife), sont neurologiquement stables et asymptomatiques, ne reçoivent pas de corticostéroïdes dans le but de maintenir leur intégrité neurologique et disposent d'une imagerie radiologique cérébrale de base et ultérieure.
• Les participants présentant une pathologie épidurale, une pathologie canalaire ou une atteinte antérieure de la moelle épinière sont exclus, sauf si ces zones ont été traitées, sont stables et que le participant ne présente pas de déficit neurologique.
• Exposition antérieure à la thérapie par radioligands.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur du complexe répressif Polycomb 2 (PRC2), y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de l'homologue 2 de l'amplificateur de zeste (EZH2), les inhibiteurs d'EZH2/1 ou les inhibiteurs du développement de l'ectoderme embryonnaire (EED).
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