[TulmiSTAR-02] Étude de phase I/II ouverte du tulmimetostat en association avec le darolutamide versus le darolutamide seul, et du tulmimetostat associé à l’abiratérone chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC)

Médicaments administrés

• Tulmimetostat
  Le tulmimetostat est un inhibiteur dual d’EZH2 et EZH1 en cours de développement.
• Darolutamide
  Le darolutamide est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (RA) doté d’une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur. Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire des RA et la transcription médiée par les RA. Un métabolite majeur, le céto-darolutamide a présenté une activité in vitro similaire au darolutamide. Le traitement par darolutamide réduit la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, ce qui lui confère une puissante activité antitumorale.
• Abiraterone
  L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d'ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l'administration concomitante de corticoïdes). L'avantage de l'abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu'elle réduit la production d'androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

Description des bras de traitement

Phase I : Groupe A (partie 1) (EXPÉRIMENTALE) : Phase I, Groupe A (partie 1) : Le tulmimetostat sera administré par voie orale une fois par jour (QD) à doses croissantes, en association avec le darolutamide 600 mg par voie orale deux fois par jour (BID). Les participants poursuivront leur traitement par privation androgénique (TPA) pendant toute la durée de l'étude.

Phase I : Groupe B (partie 2) (EXPÉRIMENTALE) : Phase I, Groupe B (partie 2) : Le tulmimetostat sera administré par voie orale une fois par jour à doses croissantes, en association avec l'abiratérone à la dose de 1 000 mg par voie orale une fois par jour. Les participants poursuivront leur traitement par privation androgénique. L'abiratérone sera administrée avec la prednisone/prednisolone conformément aux recommandations locales.

Phase II : Bras 1 (EXPÉRIMENTALE) : Phase II, Bras 1 :Tulmimetostat à la dose de 1 mg par voie orale une fois par jour (QD) en association avec 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour (BID). Les participants poursuivront leur traitement par privation androgénique (ADT).

Phase II : Bras 2 (EXPÉRIMENTAL) : Tulmimetostat à la dose 2 par voie orale une fois par jour (QD) en association avec 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour (BID). Les participants poursuivront leur traitement par privation androgénique (ADT). Ce bras de discussion sera inclus si deux doses recommandées pour l'expansion sont sélectionnées lors de la phase I.

Phase II : Bras 3 (COMPARATEUR ACTIF) : Darolutamide 600 mg par voie orale deux fois par jour. Les participants poursuivront leur traitement par privation androgénique.

Critères d'inclusion

• Les participants doivent avoir des niveaux de testostérone castratrice, c'est-à-dire ≤ 50 ng/dL (≤ 1,7 nM).
• L'utilisation préalable de taxanes pour mHSPC est autorisée : Phase I et II : Les participants peuvent avoir reçu, mais ne pas avoir progressé avec, une thérapie antérieure à base de taxanes. Phase II : Limité à 25 % des participants ayant utilisé des taxanes auparavant.
• Les participants avec un ARPI en cours peuvent changer de leur thérapie ARPI en cours s'ils n'ont pas progressé vers une maladie CRPC et répondent à l'un des critères suivants, évalués par l'investigateur : preuve d'un contrôle insuffisant du PSA ou d'une réponse suboptimale au PSA (PSA ≥ 0,2 ng/mL après 6-12 mois d'ADT et pas plus de 4 mois de thérapie ARPI actuelle dans mHSPC avec une tendance PSA en déclin ou stable) soutenue par des preuves objectives (par exemple, résultats PSA) ; intolérance et non-conformité avec l'ARPI prescrit, avec documentation pour soutenir les changements de thérapie résultant de l'intolérance ou de la non-conformité.
• Hommes adultes ≥ 18 ans avec mHSPC de novo ou récurrent (sans caractéristiques neuroendocrines ou à petites cellules). La ou les lésions tumorales peuvent être situées dans l'os, les tissus mous/région viscérale, ou les deux.
• ADT préalable : Les participants doivent avoir commencé l'ADT au moins 1 mois (au moins 28 jours) mais pas plus de 12 mois avant l'entrée dans l'étude et être disposés à continuer l'ADT pendant le traitement.
• L'utilisation préalable d'ARPI est autorisée à la fois en Phase I et en Phase II : L'utilisation préalable d'ARPI dans la récidive biochimique (BCR) ou le traitement curatif est autorisée pour toute durée, à condition que la thérapie ait été interrompue et que le participant n'ait pas présenté de maladie métastatique positive à l'imagerie conventionnelle à ce moment-là ; L'utilisation préalable d'ARPI dans mHSPC est autorisée mais non obligatoire. Si les participants répondent à tous les critères d'éligibilité de l'étude, ils doivent arrêter leur ARPI préalable après avoir donné leur consentement éclairé et rester sans ARPI jusqu'au Jour 1 du Cycle 1, lorsque le traitement de l'étude est initié. Phase I : Autorisé pour toute durée. Phase II : L'exposition préalable à l'ARPI est ≤ 4 mois. Les participants ayant un traitement en cours avec darolutamide ne sont pas éligibles.
• Autre thérapie locale préalable autorisée pour mHSPC : Phase I et II : Radiothérapie dirigée vers la prostate ou intervention chirurgicale. La radiothérapie doit être terminée avant l'entrée dans l'étude ; la chirurgie au moins 2 semaines avant.
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Critères d'exclusion

• Les participants avec des preuves de mCRPC ou de récidive biochimique / maladie uniquement PSA ou cancer de la prostate asymptomatique sans maladie métastatique connue et sans besoin de thérapie et avec un PSA normal pendant 9 mois avant le début du traitement de l'étude.
• Les participants qui n'ont pas reçu de traitement ARPI pour mHSPC et présentent des niveaux de PSA de 50,5 ng/mL ou ceux avec un traitement ARPI préalable/en cours présentant des niveaux de PSA de 50,2 ng/mL avant l'attribution du traitement / randomisation.
• Exposition antérieure à une thérapie par radioligand.
• Traitement antérieur avec tout inhibiteur du complexe répressif Polycomb 2 (PRC2), y compris mais sans s'y limiter les inhibiteurs de l'homologue 2 de l'Enhancer de Zeste (EZH2), les inhibiteurs EZH2/1, ou les inhibiteurs du développement de l'ectoderme embryonnaire (EED).
• Les participants avec des métastases CNS sont exclus à moins qu'ils n'aient reçu une thérapie préalable (par exemple, chirurgie, radiothérapie, gamma knife), soient neurologiquement stables et asymptomatiques, ne reçoivent pas de corticostéroïdes dans le but de maintenir l'intégrité neurologique, et aient des imageries radiologiques de base et subséquentes du cerveau.
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