Étude de phase Ib/II ouverte évaluant l'AMO959 associé au lutétium (177Lu) vipivotide tétraxétan (AAA617) en association avec un inhibiteur de la recapture de la β-alpha-réductase (ARPI) chez des participants adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) PSMA-positif.

Médicaments administrés

• Enzalutamide / MDV3100
  Inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l'ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.
• Abiraterone
  L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17α-hydroxylation. L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d'ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l'administration concomitante de corticoïdes). L'avantage de l'abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu'elle réduit la production d'androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.
• AMO959
  L'AMO959 est un inhibiteur de la réponse aux dommages de l’ADN (DNA Damage Response inhibitors, DDR inhibitors) en cours de développement.
• Lutétium (177Lu) vipivotide tétraxétan (AAA617)
  Le lutétium (177Lu) vipivotide tétraxétan (AAA617) connu sous le nom de Pluvicto est une radiothérapie interne vectorisée ciblée. Il combine un ligand ciblant une protéine tumorale (ligand vipivotide qui se fixe sur le PSMA) et un radio-isotope thérapeutique(Le lutétium-177 qui émet des radiations β (bêta) à courte portée).

Description des bras de traitement

Phase 1b : Doublet : Bras expérimental de la phase Ib (doublet) : Les participants reçoivent de l’AMO959 deux fois par jour pendant les 14 premiers jours, puis de l’AAA617 associé à l’AMO959 toutes les 6 semaines, jusqu’à 6 cycles.

Phase 1b : Triplet : Bras expérimental de la phase Ib (triplet) : Les participants reçoivent de l’AAA617 le jour 1, puis de l’AMO959 deux fois par jour (jours 2 à 15) toutes les 6 semaines, jusqu’à 6 cycles, avec un ARPI continu (abiratérone ou enzalutamide).

Phase 1b : Effet de l’alimentation : Bras expérimental de la phase Ib (effet de l’alimentation) : Administration d’une dose unique d’AMO959 le jour 1 (après un repas), suivie d’une période d’élimination de 2 jours, puis d’AMO959 deux fois par jour (à jeun) pendant 14 jours, suivie d’une période d’élimination de 2 jours, puis d’AAA617 associé à l’AMO959 (à jeun) toutes les 6 semaines, jusqu’à 6 cycles.

Phase II : Bras 1 : Bras expérimental 1 de la phase II : Les participants reçoivent l’AAA617 le jour 1, suivi de l’AMO959 deux fois par jour (jours 2 à 15) toutes les 6 semaines, jusqu’à 6 cycles, avec un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (IRS) en continu (abiratérone ou enzalutamide).

Phase II : Bras 2 : Bras expérimental 2 de la phase II : Les participants reçoivent l’AAA617 le jour 1, suivi de l’AMO959 deux fois par jour (jours 2 à 15) toutes les 6 semaines, jusqu’à 6 cycles, avec un IRS en continu (abiratérone ou enzalutamide).

Phase II : Bras 3 : Bras expérimental 3 de la phase II : Les participants reçoivent l’AAA617 toutes les 6 semaines, jusqu’à 6 cycles, avec un IRS en continu (abiratérone ou enzalutamide), sans AMO959

Critères d'inclusion

• Phase II : Les participants ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie à base de taxanes dans le cadre du mCRPC (autorisé dans le cadre du mHSPC).
• Le participant doit avoir été diagnostiqué avec un mCRPC avec une maladie progressive documentée pendant le traitement par ARPI dans un mHSPC ou un cadre antérieur comme dernier traitement (et ne pas avoir progressé sur plus d'un ARPI), basé sur au moins 1 des critères suivants : - La progression du PSA sérique/plasmatique est définie par deux augmentations du PSA mesurées à au moins une semaine d'intervalle. La valeur initiale minimale est de 2,0 ng/mL ; elle est de 1,0 ng/mL si l'augmentation confirmée du PSA est le seul indicateur de progression, conformément aux recommandations du PCWG3. - La progression des tissus mous a été définie selon les critères RECIST v1.1 modifiés par PCWG3 (Eisenhauer et al 2009, Scher et al 2016). - Progression de la maladie osseuse : 2 nouvelles lésions ; seule une positivité à la scintigraphie osseuse définit la maladie métastatique osseuse (critères PCWG3 Scher et al 2016).
• Les participants doivent avoir un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement. Les participants avec d'autres histologies (par exemple, neuroendocrinien, sous-type intraductal) ne sont pas éligibles.
• Phase Ib : Une exposition antérieure à jusqu'à 1 ligne de chimiothérapie à base de taxane est permise.
• Les participants doivent avoir une maladie positive au PET PSMA évaluée à l'aide d'un agent d'imagerie PSMA approuvé selon le protocole et être éligibles selon les règles de lecture centrale du sponsor.
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Critères d'exclusion

• Traitement antérieur avec tout agent RLT ou ciblé PSMA (approuvé ou expérimental)
• Les participants ayant des antécédents de métastases du SNC doivent avoir reçu une thérapie (chirurgie, radiothérapie cérébrale totale, radiochirurgie stéréotaxique) et être neurologiquement stables, asymptomatiques, et ne pas prendre de corticostéroïdes dans le but de maintenir l'intégrité neurologique.
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