Étude comparant le blinatumomab en alternance avec une chimiothérapie à faible intensité versus une chimiothérapie standard chez les adultes âgés atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs B Philadelphie-négative nouvellement diagnostiquée
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La phase initiale de l’étude, axée sur la sécurité, vise à évaluer la sécurité et la tolérance du blinatumomab administré en alternance avec une chimiothérapie à faible intensité. La phase 3 de l’étude vise à comparer la survie sans événement (SSE) et la survie globale (SG) des participants recevant du blinatumomab en alternance avec une chimiothérapie à faible intensité à la SSE et à la SG des participants recevant une chimiothérapie standard.
Médicaments administrés
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Blinatumomab
Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (Bi-specific T cell engager) qui se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (T-cell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L’activité antitumorale de l’immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d’une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d’adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l’élimination des cellules CD19+.
Description des bras de traitement
Période d’évaluation de la sécurité : Blinatumomab en alternance avec une chimiothérapie à faible intensité (EXPÉRIMENTAL) : Cette période d’évaluation de la sécurité vise à évaluer la tolérance et la sécurité du blinatumomab en alternance avec une chimiothérapie à faible intensité, notamment par un intervalle dose-réponse plus court (4 jours au lieu de 7) et un intervalle sans traitement réduit (1 semaine). Le blinatumomab est administré par perfusion à une dose plus faible pendant 4 jours, puis la dose est augmentée le 5e jour.
Phase 3 : Blinatumomab en alternance avec une chimiothérapie à faible intensité (EXPÉRIMENTAL) : Ce bras de l’étude de phase 3 expérimentale consiste à faire recevoir aux participants une perfusion intraveineuse continue de blinatumomab en alternance avec une chimiothérapie à faible intensité administrée par voie intraveineuse, orale, sous-cutanée ou intrathécale.
Phase 3 : Chimiothérapie standard (SOC) (COMPARATEUR_ACTIF) : Bras de phase 3 de comparateur actif où les participants reçoivent l’un des deux schémas de chimiothérapie standard (GMALL ou HyperCVAD) au choix de l’investigateur par administration IV/PO/SC/IT.
Critères d'inclusion
- Participants atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) à précurseurs de cellules B nouvellement diagnostiquée et négative pour le chromosome Philadelphie (Ph)
- Âge de 65 ans au moment du consentement éclairé. OU Âge de 40 à moins de 55 ans si au moins une des comorbidités suivantes est présente au moment du consentement éclairé : * antécédents de pancréatite de grade 3 ou 4 * diabète sucré avec atteinte d’organe cible * maladie hépatique sévère telle qu’une cirrhose de stade 2 avec hypertension portale ou antécédents d’hémorragie de varices œsophagiennes et taux d’aspartate aminotransférase (ASAT)/alanine aminotransférase (ALAT) > 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (la cirrhose hépatique doit être confirmée par biopsie) * indice de masse corporelle (IMC) ≥ 40 associé à des comorbidités pertinentes telles qu’un syndrome métabolique * Toute autre combinaison de comorbidités sévères documentées que l’investigateur juge incompatible avec l’administration d’un protocole de chimiothérapie standard intensif, adapté aux adultes et initialement conçu pour les enfants, mais compatible avec le protocole suggéré pour les participants plus âgés, tant dans le groupe expérimental que dans le groupe témoin. Les antécédents du participant seront examinés par le médecin responsable lors de la sélection afin de déterminer l'admissibilité à l'inscription sur la base d'une liste standard des types de comorbidités autorisées.
- plus...
- Tous les participants doivent présenter une fonction organique adéquate, définie comme suit : * Fonction rénale : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) selon la formule MDRD ≥ 50 mL/min/1,73 m² * Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN ; sauf en cas de maladie de Gilbert ou d’atteinte hépatique associée à une leucémie) ; exception pour les participants âgés de 40 à moins de 55 ans présentant une comorbidité mentionnée ci-dessus : maladie hépatique sévère telle qu’une cirrhose de stade 2 avec hypertension portale ou antécédents d’hémorragie de varices œsophagiennes et ASAT/ALAT > 10 fois la LSN (la cirrhose hépatique doit être confirmée par biopsie) * Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % et absence de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral survenu au cours des 3 derniers mois). Consulter le médecin responsable de l’étude si nécessaire.
- État de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
- moins...
Critères d'exclusion
- Leucémie active du système nerveux central (SNC) (c.-à-d. leucémie SNC 3, confirmée par ponction lombaire) non résolue par chimiothérapie IT lors du dépistage.
- Une chimiothérapie anticancéreuse pour cette leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B nouvellement diagnostiquée, avant le début du traitement prévu par le protocole, à l'exception de la chimiothérapie intrathécale ou de la chimiothérapie de pré-phase (réduction tumorale) optionnelle. L'irradiation d'une lésion localisée, telle qu'un chlorome ou une lésion lytique osseuse ou vertébrale, est autorisée pour soulager la douleur ou stabiliser la colonne vertébrale.
- plus...
- Antécédents d'autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception des suivantes : tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue pendant les 9 années précédant l'inclusion et considérée comme présentant un faible risque de récidive par le médecin traitant ; cancer de la peau non mélanomique ou lentigo malin traité de manière adéquate et sans signe de maladie ; carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate et sans signe de maladie ; carcinome canalaire in situ du sein traité de manière adéquate et sans signe de maladie ; néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate ; carcinome papillaire urothélial non invasif ou carcinome in situ traité de manière adéquate.
- Pathologie ou événement du SNC cliniquement pertinent tel que l'épilepsie, les crises convulsives de l'enfant ou de l'adulte, la parésie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, les maladies cérébelleuses, le syndrome cérébral organique ou les affections psychiatriques qui empêchent l'utilisation de fortes doses de corticostéroïdes.
- Maladie auto-immune actuelle ou antécédents de maladie auto-immune avec atteinte potentielle du SNC.
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Infection connue chronique ou active par le virus de l’hépatite B (VHB) (par exemple, antigène de surface de l’hépatite B [AgHBs] réactif ou charge virale du VHB quantifiable).
- Infection connue chronique ou active par le virus de l'hépatite C (VHC) (par exemple, ARN du VHC détecté qualitativement).
- Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HepBsAg) (indiquant une hépatite B chronique ou une hépatite B aiguë récente).
- AgHBs négatif et anticorps anti-HBc positif : nécessite un résultat négatif à la PCR pour l’inscription.
- Anticorps anti-VHC positifs (HepCAb) : nécessite un test PCR négatif pour l’inscription.
- Participant présentant des symptômes et/ou des signes cliniques et/ou des signes radiographiques et/ou échographiques indiquant une infection aiguë ou chronique non contrôlée.
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Lesions du système nerveux central requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises
- Précédents traitements requis
- ECOG Maximum
- Âge minimum
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Leucémie aiguë
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Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)
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à cellule B (LAL B)
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Aucune
Traitées / Controlées
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Aucune
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Naïf de traitement systémique
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2 - Mobile et capable de s'occuper de lui-même pou...
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40
Centres d'investigation
17 centres investigateurs en cours de recrutement
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