#NCT07237256 #2025-520979-13-00
Cancer du sein Phase 3

Désescalade de la chimiothérapie dans le cancer du sein précoce HR+, HER2-, à risque intermédiaire traité par ribociclib adjuvant

Mis à jour le 18 mars 2026

L’arrivée des inhibiteurs de CDK4/6 (médicaments conçus pour bloquer l’action des protéines CDK4/6, qui jouent un rôle clé dans la prolifération cellulaire) a amélioré les perspectives de traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique dont les cellules tumorales expriment des récepteurs hormonaux mais pas la protéine HER2 (RH+/HER2-). L’étude NATALEE a montré que l’ajout de ribociclib pendant trois ans à l’hormonothérapie adjuvante conventionnelle (c’est-à-dire après la chirurgie) prolongeait la survie sans maladie invasive (c’est-à-dire sans extension aux tissus environnants) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein RH+/HER2- de stade précoce. Contrairement à d’autres études, NATALEE incluait un groupe de patientes présentant un risque intermédiaire de récidive, généralement traitées par chimiothérapie adjuvante avant l’hormonothérapie. Cependant, le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante chez ces patientes reste incertain. L’hypothèse de l’étude NoLEEta est qu’en utilisant l’inhibiteur CDK 4/6, les patients pourraient éviter la chimiothérapie adjuvante et donc être épargnés des effets secondaires associés à cette chimiothérapie, sans réduire l’efficacité du traitement.

Médicaments administrés

  • Ribociclib
    Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.

Description des bras de traitement

Bras expérimental (Bras A) (EXPÉRIMENTAL) : Ribociclib et hormonothérapie (HT) : Bras expérimental où les patients reçoivent du ribociclib en association avec une hormonothérapie adjuvante standard (HT), sans chimiothérapie.

Bras témoin (Bras B) (AUTRE) : Chimiothérapie suivie de ribociclib et d’hormonothérapie : Bras témoin où les patients reçoivent une chimiothérapie adjuvante suivie de ribociclib associé à une hormonothérapie.

Critères d'inclusion

  • Les critères suivants doivent être remplis pour un carcinome mammaire invasif confirmé histologiquement, selon l'évaluation du pathologiste local : 1. Stade pathologique (8e édition de l'AJCC), incluant pT2 pN0 Grade 3 ou pT2 pN0 Grade 2 avec Ki67 ≥ 20 % ou pT0-2 pN1 ou pT3-4 pN0. 2. Exprimé en récepteurs d'œstrogènes (RE) (avec des cellules tumorales présentant une coloration RE ≥ 10 %) et négatif pour HER2, conformément aux recommandations ASCO/CAP les plus récentes. Remarque : Les tumeurs multifocales et multicentriques sont acceptées si elles répondent aux critères du stade clinique II de la 8e édition de l'AJCC. Toutes les tumeurs doivent être RE positives et HER2 négatives. Les patientes atteintes d'un cancer du sein invasif bilatéral (diagnostiqué simultanément ou à moins de 6 mois d'intervalle) sont éligibles si toutes les lésions testées des deux côtés sont ER+ (c'est-à-dire ≥10 % de cellules colorées positives) et HER2- ET si une chirurgie adéquate a été réalisée dans les deux seins.
  • Chimiothérapie éligible selon la décision de l'investigateur, en fonction des résultats clinicopathologiques ou des résultats de toute signature génomique.
  • Une intervention chirurgicale à visée curative pour la maladie invasive doit avoir été réalisée avec des marges chirurgicales négatives dans les 12 semaines précédant la randomisation. En cas de marges chirurgicales positives, les patients sont éligibles si une chirurgie de révision ou un autre traitement local adéquat (par exemple, une radiothérapie locale) est prévu.
  • La patiente ne présente aucune contre-indication à l'hormonothérapie adjuvante (HT) ou à la chimiothérapie dans le cadre de l'essai et il est prévu qu'elle soit traitée par HT pendant 5 ans (après la date de randomisation) ou plus.
  • Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé avant toute procédure de sélection spécifique à l'essai. Remarque : Si le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, un témoin impartial de son choix, indépendant de l'investigateur et du promoteur, peut attester par écrit de son consentement.
  • Le patient est âgé de ≥ 18 ans.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif confirmé (β-hCG) avant de commencer le traitement de l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement expérimental et jusqu’à 21 jours après la dernière dose des médicaments à l’étude ou plus longtemps, si les pratiques de soins courantes l’exigent ;
  • État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 dans les 28 jours précédant la randomisation.
  • Fonctions hématologiques, rénales et hépatiques adéquates, telles que décrites ci-dessous : 1. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L 2. Nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L 3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL 4. Bilirubine totale < LSN. Les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus dans l'étude si leur bilirubinémie totale est ≤ 3 x LSN ou leur bilirubinémie directe ≤ 1,5 x LSN. 5. Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) < 2,5 x LSN. 6. Créatininémie ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min/1,73 m² (équation CKD-EPI (2021)). 7. Les taux de potassium, de calcium total (corrigé en fonction de l'albuminémie) et de magnésium doivent être dans les limites de la normale de l'établissement ou avoir été ajustés à ces limites par supplémentation avant la première administration du médicament à l'étude.
  • Les valeurs standard de l'ECG à 12 dérivations évaluées sont les suivantes : 1. Intervalle QTcF (intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia) au dépistage : < 450 millisecondes (ms) 2. Fréquence cardiaque au repos : 50 à 100 battements par minute (déterminée à partir de l'ECG)
  • Le patient doit être disposé et capable de se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux analyses de laboratoire et aux autres procédures de l'essai.
  • Absence de toute condition psychologique, familiale ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.
  • Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale (ou équivalent) conformément à la réglementation locale.
  • La patiente est une femme ménopausée au moment de la randomisation. La ménopause est définie par les critères suivants : 1. La patiente a subi une ovariectomie bilatérale ; ou 2. Elle est âgée de 60 ans ou plus ; ou 3. Elle est âgée de moins de 60 ans et présente soit une aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l’absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne), soit des taux de FSH et d’œstradiol plasmatique dans les valeurs normales post-ménopausiques. 4. Si la patiente prend du tamoxifène ou du torémifène et est âgée de moins de 60 ans, alors ses taux de FSH et d’œstradiol plasmatique sont dans les valeurs normales post-ménopausiques.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • La patiente a reçu une chimiothérapie néoadjuvante depuis le diagnostic de son cancer du sein ou a déjà reçu un inhibiteur de CDK4/6.
  • Cancer du sein diagnostiqué alors que la patiente recevait du tamoxifène, du raloxifène ou des inhibiteurs de l'aromatase (IA) pour réduire le risque (« chimioprévention ») de cancer du sein et/ou un traitement contre l'ostéoporose au cours des 2 dernières années précédant la randomisation.
  • Patient présentant des signes ou des antécédents de métastases à distance d'un cancer du sein au-delà des ganglions lymphatiques régionaux (stade IV selon la 8e édition de l'AJCC), un cancer inflammatoire du sein, une récidive de cancer du sein (locale ou à distance) ou un autre cancer du sein primitif.
  • Les patientes dont le cancer du sein est considéré comme insensible à l'hormonothérapie, selon l'avis de l'investigateur ; cela peut inclure (sans toutefois s'y limiter) un cancer du sein classé comme « de type basal » par des signatures moléculaires (si disponibles dans le dossier de la patiente) et/ou un cancer du sein présentant une prolifération élevée persistante après une hormonothérapie préopératoire.
  • Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.
  • Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques au cours des deux semaines précédant le début du traitement expérimental, ou n'a pas complètement récupéré des effets indésirables de ce traitement. Remarque : Les utilisations suivantes de corticostéroïdes sont autorisées : corticostéroïdes systémiques de courte durée (< 5 jours) ; applications topiques (par exemple, pour une éruption cutanée), pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), collyres ou injections locales (par exemple, intra-articulaires), quelle que soit leur durée.
  • Patient présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib et/ou de l'ET (par exemple, problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp, malabsorption du glucose-galactose et allergie au soja ou aux arachides).
  • Le patient présente des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test n'est pas obligatoire) et son traitement antirétroviral (TAR) inclut un inhibiteur puissant du CYP3A4 susceptible d'interagir avec le ribociclib. Les patients séropositifs peuvent être inclus dans l'étude s'ils répondent aux critères recommandés par les directives de la FDA et de l'ASCO (FDA Guidance, Uldrick et al. 2017) : 1. Taux de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/µL, ET 2. Absence d'antécédents d'infections opportunistes définissant le sida au cours des 12 derniers mois (les antimicrobiens prophylactiques sont autorisés en l'absence d'interactions médicamenteuses ou de toxicités concomitantes), ET 3. Traitement antirétroviral établi, n'incluant pas d'inhibiteur puissant du CYP3A4, depuis au moins 4 semaines, et charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant l'inclusion. Un TAR efficace est défini comme un médicament, une posologie et un schéma d'administration permettant la réduction et le contrôle de la charge virale.
  • Le patient présente une infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (le test n'est pas obligatoire).
  • Cardiopathie non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque cliniquement significative, incluant : 1. Antécédents d’infarctus du myocarde (IDM), d’angor, de péricardite symptomatique ou de pontage aorto-coronarien documentés dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’essai. 2. Cardiomyopathie documentée. 3. Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % déterminée par scintigraphie myocardique synchronisée (MUGA) ou échocardiographie (examen non obligatoire). 4. Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou l’un des facteurs suivants : * Facteurs de risque de torsades de pointes (TdP), notamment hypocalcémie, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées, antécédents d’insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie symptomatique/cliniquement significative. * Médicaments concomitants présentant un risque connu d’allongement de l’intervalle QT et/ou de survenue de torsades de pointes (TdP), ne pouvant être interrompus ni remplacés par un médicament alternatif sûr (par exemple, dans les 5 demi-vies ou les 7 jours précédant le début du traitement expérimental). * Impossibilité de déterminer l’intervalle QTcF. 5. Troubles du rythme cardiaque cliniquement significatifs (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut degré (par exemple, bloc bifasciculaire, bloc de Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré). 6. Hypertension artérielle non contrôlée avec une pression artérielle systolique > 160 mmHg.
  • La présence de toute autre affection médicale, y compris un dysfonctionnement respiratoire ou métabolique, des résultats d'examen physique ou de laboratoire qui suscitent un soupçon raisonnable de contre-indication à l'utilisation d'un médicament expérimental, un impact potentiel sur le respect du protocole de l'étude, une influence sur l'interprétation des résultats ou un risque accru de complications du traitement pour les patients (comme une dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, des antécédents de résection chirurgicale majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle, une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse préexistante, ou une affection chronique préexistante entraînant une diarrhée cliniquement significative).
  • Antécédents de pneumonie, quelle qu'en soit la cause.
  • Le patient reçoit actuellement l'une des substances suivantes dans les 7 jours précédant la randomisation et dont le traitement ne peut être interrompu dans les 7 jours précédant le début du traitement : 1. Médicaments concomitants, compléments alimentaires et/ou fruits (par exemple, pamplemousse, pomelo, carambole, oranges amères) et leurs jus, connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5. 2. Médicaments à marge thérapeutique étroite et principalement métabolisés par le CYP3A4/5. 3. Tout médicament contre-indiqué selon les notices de la goséréline, du leuprolide ou de la triptoréline (chez les patientes préménopausées), de l'anastrozole, de l'exémestane, du létrozole ou du ribociclib. 4. Médicaments connus pour présenter un risque d'allongement de l'intervalle QT ou de torsades de pointes.
  • La patiente suit actuellement un traitement hormonal substitutif. Le traitement par œstrogènes a été interrompu moins de deux semaines avant le début du traitement.
  • Le patient présente toute autre affection médicale grave et/ou non contrôlée concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques inacceptables pour la sécurité, contre-indiquerait la participation du patient à l'essai clinique ou compromettrait le respect du protocole (par exemple, pancréatite chronique, hépatite chronique active, cirrhose du foie ou toute autre maladie hépatique importante, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, infection active nécessitant un traitement antibactérien systémique, etc.) ou limiterait l'espérance de vie à ≤5 ans.
  • La participation à d'autres études portant sur le(s) médicament(s) expérimental(aux) dans les 30 jours précédant la randomisation ou dans un délai de 5 demi-vies du(des) médicament(s) expérimental(aux) (la période la plus longue étant retenue), ou la participation à tout autre type de recherche médicale jugée incompatible sur le plan scientifique ou médical avec cet essai, constitue un critère d'exclusion. Si le patient participe ou prévoit de participer à une autre étude n'impliquant pas de médicament expérimental, l'accord du promoteur est requis pour confirmer son admissibilité.
  • Incapacité ou refus d'avaler des comprimés par voie orale.
  • Présence d'un syndrome de malabsorption ou de toute autre affection susceptible d'entraver l'absorption des médicaments étudiés dans le tractus gastro-intestinal.
  • Tout facteur psychologique, familial, sociologique ou géographique susceptible d’entraver le respect du protocole d’étude et du calendrier de suivi.
  • Les femmes enceintes ou allaitantes, ou celles qui prévoient de devenir enceintes ou d’allaiter au cours des 48 premiers mois du traitement adjuvant.
  • Personnes privées de liberté ou placées sous protection ou tutelle.
  • Le patient présente une tumeur maligne invasive concomitante ou une tumeur maligne invasive antérieure dont le traitement a été achevé dans les deux ans précédant la randomisation. Remarque : Les patients atteints d’un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire cutané traité de manière adéquate ou d’un cancer du col de l’utérus in situ réséqué à visée curative sont éligibles.
  • moins...
Pathologies requises
Cancer du sein
Statuts HER2 requis
HER2 Négatif
Statuts RH requis
RH Positif
Stade requis
Localisé
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Aucune
Précédents traitements au stade localisé requis
Naïf de traitement systémique Chirurgie
Précédents traitements au stade localisé exclus
Chimiothérapie Thérapie ciblée
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Sexe requis
Femme
Âge minimum
18

Centres d'investigation

1 centre investigateur en cours de recrutement

Institut Curie (Saint Cloud) - Hôpital René Huguenin Recrutement actif
35 Rue Dailly 92210 Saint-Cloud France

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