Étude du MP0533 chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique

Médicaments administrés

• Obinutuzumab
  L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d'action de l'obinutuzumab serait multiple. L'obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
• Vénétoclax
  Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
• MP0533
  Le MP0533 est une immunothérapie ciblée expérimentale. C’est une molécule de type engageur de lymphocytes T (T-cell engager) appartenant à la classe des DARPins multispecifics. Elle est tétraspécifique en ciblant CD33, CD123, CD70 et CD3.

Description des bras de traitement

Escalade de dose (Partie 1) (EXPÉRIMENTALE) : MP0533 est administré par perfusion intraveineuse en monothérapie afin d’évaluer sa sécurité et sa tolérance. Bras expérimental.

Escalade de dose (Partie 2 - Bras A) (EXPÉRIMENTALE) : MP0533 est administré par perfusion intraveineuse avec un prétraitement par obinutuzumab afin d’évaluer la sécurité de l’association. Bras expérimental.

Escalade de dose (Partie 2 - Bras B) (EXPÉRIMENTALE) : MP0533 en perfusion intraveineuse associé à l’azacitidine (SC pendant 7 jours/cycle) et au vénétoclax (oral pendant 14 jours/cycle), avec un prétraitement optionnel par obinutuzumab, afin d’évaluer la trithérapie. Bras expérimental.

Extension de dose (Bras A) (EXPÉRIMENTALE) : MP0533 en perfusion intraveineuse à doses plus élevées avec un prétraitement par obinutuzumab, afin d’étendre l’utilisation de l’association. Bras expérimental.

Extension de dose (bras B, LAM en rechute/réfractaire) (EXPÉRIMENTAL) : perfusion IV de MP0533 associée à l’azacitidine (SC 7 jours/cycle) et au vénétoclax (oral 14 jours/cycle), avec prétraitement optionnel par obinutuzumab chez les patients atteints de LAM en rechute/réfractaire. Bras expérimental.

Étude d’extension de dose (bras B chez les patients naïfs de traitement) (EXPÉRIMENTAL) : perfusion IV de MP0533 associée à l’azacitidine (SC pendant 7 jours/cycle) et au vénétoclax (oral pendant 14 jours/cycle), avec prétraitement optionnel par obinutuzumab chez les patients naïfs de traitement éligibles à l’association AZA+VEN. Bras expérimental.

Critères d'inclusion

• Diagnostic de LAM récidivante/réfractaire ou de SMD/LAM récidivante/réfractaire selon la recommandation ELN 2022.
• Groupe d'expansion de dose (bras B chez les patients naïfs de traitement uniquement) : Patients naïfs de traitement qui sont éligibles à l'AZA+VEN comme traitement standard
• plus...

Critères d'exclusion

• leucémie aiguë à phénotype mixte
• Patients présentant des mutations AML favorables selon les recommandations ELN 2022 et 2024
• Une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques au cours des 3 derniers mois et/ou l'éligibilité à une deuxième ligne de traitement ciblé standard, comme le gilteritinib pour la LMA mutée FLT3, à moins que cette option thérapeutique n'ait déjà été administrée et se soit avérée inefficace (rechute du patient ou résistance au traitement), ou contre-indiquée, ou qu'il existe des mutations confondantes, ou qu'il n'y ait pas accès à ce traitement recommandé.
• Plus de deux lignes de traitement antileucémique antérieures
• Signes cliniques de la LAM dans le système nerveux central
• Groupes d'escalade de dose et d'expansion (bras B uniquement) : A reçu du VEN dans les lignes de traitement précédentes
• plus...