#NCT07061080 #2024-514327-42-00

Cancer du colon Cancer du rectum Cancer de l'anus Cancer du pancréas Cancer de l'estomac et de l'œsophage Phase 2

[RAGNAR] Carcinomes neuroendocrines digestifs avancés réfractaires traités par Tarlatamab

Mis à jour le 15 mai 2026

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Étude de phase II du tarlatamab seul ou en association avec une chimiothérapie dans les carcinomes neuroendocrines avancés du système digestif ou d’origine primitive inconnue

Médicaments administrés

Tarlatamab
Le Tarlatamab (AMG 757) est un anticorps bispécifique (BiTE®) dirigé contre la DLL3 (Delta-like ligand 3) et le CD3 des lymphocytes T. Il permet de rapprocher les lymphocytes T des cellules tumorales exprimant DLL3 et d’induire leur destruction via une cytotoxicité cellulaire dépendante des lymphocytes T.
Folfiri
Protocole de chimiothérapie composé de 5-fluorouracile, de leucovorine calcique [acide folinique] ou de lévoleucovorine et d’irinotécan.

Description des bras de traitement

Bras A : Tarlatamab (COMPARATEUR ACTIF) : Tarlatamab en monothérapie administré par perfusion intraveineuse à la dose de 10 mg toutes les 14 jours. Bras comparateur actif évaluant la molécule bispécifique anti-DLL3/CD3 BiTE seule.

Bras B : Tarlatamab plus FOLFIRI (EXPÉRIMENTAL) : Tarlatamab à la dose de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 14 jours, associé à une chimiothérapie FOLFIRI de deuxième ligne standard (irinotécan, acide folinique, 5-FU) administrée toutes les 14 jours. Traitement combiné expérimental.

Critères d'inclusion

Carcinomes neuroendocriniens (NEC) confirmés histologiquement du système digestif ou d'origine primaire inconnue. Remarque : Les carcinomes d'origine pulmonaire ne sont pas éligibles.
Ki-67 >20 % ou taux mitotique > 20 par 10 HPF.
Maladie métastatique ou localement avancée non résécable en traitement de deuxième ligne, après progression vers l'un des traitements suivants : 1. thérapie de première ligne avec chimiothérapie à base de platine, 2. combinaison de chimiothérapie d'immunothérapie de première ligne (à l'exception de BITE CD3/DLL3).
Seuls les patients ayant des tumeurs positives pour DLL3, comme déterminé par le laboratoire central, sont éligibles. La positivité pour DLL3 est définie comme ≥1 % de cellules exprimant DLL3. Remarque : Un échantillon de tissu tumoral archivés (bloc tumoral congelé ou 15 lames non teintées fixées au formol et incluses dans la paraffine [FFPE]) doit être disponible pour soumission au laboratoire central pour la détermination de DLL3. Les patients signeront un ICF de dépistage et les échantillons tumoraux seront envoyés au laboratoire central pour évaluer DLL3. Les patients qui n'ont pas d'échantillon de tissu tumoral archivé disponible doivent subir une biopsie tumorale.
plus...

Consentement éclairé écrit approuvé par le Comité d'éthique institutionnel (IRB)/Comité d'éthique indépendant (IEC).
Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
Au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST V1.1 (Annexe 3).
Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous : 1. Numération des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L. 2. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L. 3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL. 4. Temps de prothrombine (PT)/INR et Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou Temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤1,5 x limite supérieure de la normale (ULN). Les patients sous traitement anticoagulant chronique qui ne répondent pas aux critères ci-dessus peuvent être éligibles à l'inscription après discussion avec le moniteur médical. 5. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × ULN ou 2 × ULN pour les sujets avec métastases hépatiques. Remarque : les patients atteints de la maladie de Gilbert sont exclus. 6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × ULN ou ≤ 5 × ULN pour les patients avec métastases hépatiques. 7. Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min estimée par la formule de Cockroft-Gault ou mesurée par collecte d'urine sur 24 heures (le GFR peut également être utilisé à la place de CrCl).
Le patient est âgé de ≥ 18 ans.
Les patientes doivent soit : a. Être de potentiel non procréatif : i. Postménopausée (définie comme au moins 1 an sans menstruations) avant le dépistage, ou ii. Stérile chirurgicalement documentée (par exemple, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale ou occlusion tubaire bilatérale). *Celles qui sont aménorrhéiques en raison d'une autre cause médicale ne sont pas considérées comme postménopausées et doivent suivre les critères pour les sujets de potentiel procréatif. OU b. Si de potentiel procréatif : i. Accepter de ne pas essayer de devenir enceinte pendant l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière dose de tarlatamab, et 6 mois après FOLFIRI. ii. Et avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le Jour 1. iii. Et si sexuellement actif hétérosexuellement, accepter l'abstinence (si cela correspond au mode de vie habituel du patient) ou utiliser systématiquement un préservatif plus 1 méthode de contraception hautement efficace à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude et pendant 60 jours après la dernière dose de tarlatamab et 6 mois après FOLFIRI.
Les patientes doivent accepter de ne pas allaiter ni de donner des ovules à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 60 jours après la dernière dose de tarlatamab et 6 mois après FOLFIRI.
Les patients masculins ne doivent pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et pendant 60 jours après la dernière dose de tarlatamab et 6 mois après FOLFIRI.
Les patients masculins ayant un partenaire de potentiel procréatif, ou qui est enceinte ou qui allaite, doivent accepter l'abstinence ou utiliser un préservatif plus 1 méthode de contraception hautement efficace tout au long de la période d'étude et pendant 60 jours après la dernière dose de tarlatamab et 6 mois après FOLFIRI.
Le patient accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement dans la présente étude.
moins...

Critères d'exclusion

Les types de tumeurs endocrines suivants ne peuvent pas être inclus : Paragangliome, tumeurs endocrines surrénaliennes, thyroïdiennes, parathyroïdiennes ou hypophysaires ; Carcinome neuroendocrinien du poumon à grandes ou petites cellules ; Tumeurs neuroendocrines (NET) du tractus gastro-intestinal ou d'origine inconnue (c'est-à-dire tumeurs bien différenciées).
plus...

Antécédents de thrombose artérielle (par exemple, AVC ou accident ischémique transitoire) dans les 12 mois suivant la première dose de tarlatamab.
Antécédents de transplantation d'organe solide.
A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement stéroïdien systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de tarlatamab.
Patients ayant subi des événements indésirables immunomédiés graves, mettant en danger la vie ou récurrents (de grade 2 ou supérieur) ou des réactions liées à l'infusion provenant de traitements antérieurs.
Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique (sauf thérapie de remplacement) au cours des 2 dernières années ou toute autre maladie nécessitant une thérapie immunosuppressive pendant l'étude.
Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse.
Antécédents d'hypophysite ou de dysfonctionnement hypophysaire.
Infection systémique aiguë et/ou non contrôlée active dans les 7 jours précédant la première dose de tarlatamab.
Tests positifs pour l'hépatite B (HBVsAg) ou l'acide ribonucléique de l'hépatite C (HCVab) indiquant une infection aiguë ou chronique.
Les vaccinations vivantes et vivantes atténuées sont interdites dans les 28 jours précédant la première dose de traitement par tarlatamab et pendant la durée de l'étude. Remarque : La vaccination contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) doit être évitée pendant le dépistage au moins 14 jours avant le premier jour de traitement par tarlatamab. La vaccination contre l'infection par le monkeypox est autorisée pendant l'étude (sauf pendant le cycle 1).
Le patient a une sensibilité connue et une hypersensibilité immédiate à tout composant de tarlatamab ou de FOLFIRI.
Les patientes enceintes ou allaitantes, et les patientes prévoyant de devenir enceintes pendant la période d'étude et les mêmes fenêtres que celles prévues pour les mesures contraceptives.
Antécédents ou preuves de tout autre trouble, condition ou maladie cliniquement significatif qui, selon l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, si consulté, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.
Radiothérapie < 2 semaines avant le début du traitement de l'étude. Une radiothérapie palliative antérieure aux lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'il y ait au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée.
Infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II de la New York Heart Association) dans les 12 mois suivant la première dose de tarlatamab.
Fraction d'éjection cardiaque < 50 %, présence d'épanchement péricardique cliniquement significatif ou de résultats électrocardiographiques cliniquement significatifs.
Antécédents d'autres malignités au cours des 2 dernières années précédant la première dose de tarlatamab, sauf : Malignité (autre qu'in situ) traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant 2 ans avant la première dose de tarlatamab et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant ; Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna adéquatement traité sans preuve de maladie ; Cancer in situ adéquatement traité sans preuve de maladie ; Néoplasie intraépithéliale prostatique sans preuve de cancer de la prostate ; Carcinome papillaire urothélial non invasif adéquatement traité.
Thérapie anticancéreuse antérieure : au moins 28 jours doivent s'être écoulés entre toute thérapie anticancéreuse antérieure et la première dose de tarlatamab.
Persistance de toute toxicité d'une thérapie antitumorale antérieure qui n'a pas été résolue à un grade ≤ 1 (NCI CTCAE V5.0) ou à des niveaux dictés dans les critères d'éligibilité. Remarque : une exception est faite pour : i) alopécie ; ii) neurotoxicité de grade ≤ 2 due à une chimiothérapie à base de platine ; ou iii) toxicités irréversibles non autrement décrites dans les critères d'exclusion qui sont stables pendant ≥ 21 jours après consultation avec le moniteur médical.
Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant la première dose de tarlatamab.
moins...

Pathologies requises
Types histologiques requis
Sous-types histologique requis
Stade requis
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
ECOG Maximum
Âge minimum

Centres d'investigation

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