#NCT04988555 #2022-502741-10-00
Leucémie aiguë Phase 1 / Phase 2

Étude du DSP-5336 dans la LMA/LAL en rechute/réfractaire avec ou sans réarrangement MLL ou mutation NPM1

Phase 1, bras A, B, E et F
Mis à jour le 10 mars 2026

Étude de phase 1/2, ouverte, d’escalade de dose et d’expansion de dose du DSP-5336 chez des patients adultes atteints de leucémie aiguë et d’autres hémopathies malignes sélectionnées, avec ou sans réarrangement du gène MLL (leucémie à lignage mixte) ou mutation du gène NPM1 (nucléophosmine 1)

Médicaments administrés

  • DSP-5336
    Le DSP-5336 (Enzomenib) est une thérapie cible en cours de développement. L’interaction entre les deux protéines menin et MLL active des gènes qui favorisent la croissance des cellules leucémiques. Le DSP-5336 bloque cette interaction, ce qui peut réduire l’activité de ces gènes et ralentir ou arrêter la prolifération des cellules cancéreuses.
  • Azacitidine
    L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
  • Vénétoclax
    Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
  • Gilteritinib
    Le Gilteritinib (Xospata) est une thérapie ciblée de type inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) dont la cible principale est FLT3 ayant l'AMM en France.

Description des bras de traitement

Phase 1 - Bras A (EXPÉRIMENTAL) : Cohorte de monothérapie expérimentale de phase 1 : Les patients ne prenant pas d’antifongiques dans les 7 jours précédant l’entrée dans l’étude reçoivent du DSP-5336 par voie orale.

Phase 1 - Bras B (EXPÉRIMENTAL) : Cohorte expérimentale de phase 1 : Les patients recevant des antifongiques inhibiteurs modérés à puissants du CYP3A4/5 (posaconazole, voriconazole ou fluconazole) reçoivent du DSP-5336 par voie orale.

Phase 1 - Bras E (EXPÉRIMENTAL) : Cohorte de combinaison expérimentale de phase 1 : les patients atteints de LAM reçoivent du DSP-5336 par voie orale en association avec du vénétoclax et de l’azacitidine.

Phase 1 - Bras F (EXPÉRIMENTAL) : Cohorte de combinaison expérimentale de phase 1 : les patients atteints de LAM reçoivent du DSP-5336 par voie orale en association avec le gilteritinib.

Critères d'inclusion

  • Pour les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire dans la cohorte de traitement combinant vénétoclax et azacitidine (dans les pays et les centres où cela est autorisé) : Posséder un MLLr ou un NPM1m.
  • Pour les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire dans la cohorte de traitement combiné par gilteritinib (dans les pays et les centres où cela est autorisé) : Avoir MLLr ou NPM1m ET l'une des mutations FLT3 suivantes : FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 ou FLT3-TKD/I836.
  • Les patients participant à la phase 1 d'escalade de dose doivent présenter un diagnostic de LAM, LAL ou leucémie aiguë de lignée ambiguë récidivante ou réfractaire selon la classification 2022 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), ou, aux États-Unis seulement, un diagnostic de SMD ou de MM déterminé par un examen pathologique dans l'établissement traitant, et dont la maladie a progressé après les thérapies standard disponibles connues pour être actives pour leur LAM, LAL ou leucémie aiguë de lignée ambiguë ou, aux États-Unis, pour le MM ou le SMD.
  • Disposer de moelle osseuse de patients atteints de LAM/LAL/SMD/MM en vue d'une analyse génomique des altérations génétiques de ces pathologies. Remarque : si la quantité de moelle osseuse est insuffisante, un autre tissu approprié (par exemple, du sang périphérique) doit être fourni.
  • Être âgé de plus de 18 ans. Dans les pays et les sites où l'étude a été approuvée pour la monothérapie par DSP-5336, les patients atteints de leucémie aiguë âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg peuvent être inclus.
  • ECOG < 2 ; Pour la phase 2 uniquement, les patients doivent avoir un score de performance ECOG de 0 ou 1.
  • En monothérapie, le nombre de leucocytes doit être inférieur à 30 000/µL. Dans les groupes recevant une association de traitements, le nombre de leucocytes doit être inférieur à 25 000/µL à l’inclusion et avant le début du traitement. (L’hydroxyurée et les corticoïdes à visée cytoréductrice sont autorisés avant l’inclusion et pendant le traitement de l’étude.)
  • Clairance de la créatinine (CLcr) ≥ 50 ml/min, évaluée par la formule de Cockcroft-Gault
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 2,0 fois la LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale
  • Toute toxicité antérieure liée au traitement s’est résorbée à un grade ≤ 1 avant l’inclusion, à l’exception d’une alopécie ou d’une neuropathie de grade ≤ 2.
  • Être disposé(e) à participer aux visites d'étude conformément au protocole
  • Avoir une espérance de vie estimée à ≥ 3 mois, selon l'évaluation de l'investigateur
  • Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif.
  • Les participants doivent s'engager à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace ou deux méthodes contraceptives acceptables (chaque partenaire doit utiliser une méthode différente) ou à prendre des mesures de prévention de la grossesse (c'est-à-dire s'engager à s'abstenir de tout rapport hétérosexuel) pendant l'étude et pendant les six mois suivant la dernière administration du médicament expérimental (pour les hommes comme pour les femmes), s'ils sont en âge de procréer.
  • moins...

Critères d'exclusion

  • Diagnostic histologique de la leucémie promyélocytaire aiguë
  • Pour les patients souhaitant participer à la cohorte de traitement combiné avec le gilteritinib : les patients doivent être naïfs au gilteritinib ou y être sensibles et ne pas avoir reçu d’inhibiteur de FLT3 en situation de rechute réfractaire (un inhibiteur de FLT3 antérieur en traitement de première ligne est autorisé).
  • Présenter une leucémie à plasmocytes (>2,0 x 10^9 /L de plasmocytes dans le sang par formule leucémique standard) (pour les patients atteints de MM uniquement)
  • A reçu une immunothérapie, incluant des vaccins antitumoraux et des inhibiteurs de points de contrôle, dans les 42 jours précédant la première dose de DSP-5336
  • Avoir reçu des agents antinéoplasiques (à l'exception des hormonothérapies administrées en traitement d'entretien adjuvant pour les cancers du sein ou de la prostate si le patient en prenait avant le début du traitement de l'étude, et de l'hydroxyurée administrée pour contrôler les cellules blastiques) ou tout autre traitement expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, précédant la première dose de DSP-5336
  • De l'avis de l'investigateur traitant, affections concomitantes susceptibles de constituer un risque médical excessif ou d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude 
  • A reçu des inhibiteurs systémiques de la calcineurine dans les 2 semaines précédant la première dose de DSP 5336
  • Présenter des anomalies à l'ECG lors du dépistage, cliniquement significatives, telles qu'un intervalle QTc > 480 ms (corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF]). Remarque : en cas de bloc de branche, une correction de l'intervalle QT peut être effectuée.
  • Présente une infection bactérienne, virale ou fongique active et non contrôlée nécessitant un traitement parentéral. Remarque : Les patients doivent être apyrétiques et présenter des hémocultures négatives au moins 72 heures avant le jour 1 du cycle 1.
  • Présente une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par échocardiographie.
  • L’administration concomitante de substrats sensibles à marge thérapeutique étroite ou d’inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4/5, notamment le kétoconazole, l’isavuconazole et l’itraconazole, est interdite. D’autres antifongiques utilisés en pratique courante pour la prévention ou le traitement des infections sont autorisés. Si un patient prend un antifongique de la classe des azoles exclus, ce traitement peut être interrompu ou remplacé par un azole autorisé au moins 7 jours avant la première administration. Le patient pourra alors être inclus dans l’étude (bras B) avec l’accord du médecin responsable de l’étude.
  • A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose de DSP-5336
  • Les patients ayant reçu une perfusion de lymphocytes du donneur dans les 28 jours précédant la première administration de DSP-5336, ou recevant un traitement immunosuppresseur après une greffe de cellules souches hématopoïétiques au moment de la sélection, ou présentant une GVHD cliniquement active ou une GVHD nécessitant une intervention médicale active autre que l'utilisation de corticoïdes topiques pour une GVHD cutanée en cours, ont été exclus.
  • La présence d'une charge virale détectable pour le VIH ou l'hépatite C, ou la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B, sont autant d'indicateurs d'une infection active. Pour les sites situés au Japon, à Taïwan et en Corée uniquement : un test de dépistage des anticorps anti-HBc ou anti-HBs doit être réalisé si le test HBsAg est négatif. Si le test de dépistage des anticorps anti-HBc ou anti-HBs est positif, un test de quantification de l'ADN du VHB doit être effectué pour confirmer l'absence d'ADN du VHB.
  • Souffrir de dysphagie sévère, de syndrome de l'intestin court, de gastroparésie ou d'autres affections limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale, y compris l'incapacité d'avaler des médicaments par voie orale
  • Présenter un trouble cognitif, psychologique ou psychosocial susceptible de compromettre la capacité du patient à recevoir le traitement conformément au protocole, ou de nuire à sa capacité à se conformer au processus de consentement éclairé, au protocole ou aux visites et procédures requises par celui-ci.
  • Êtes enceinte, allaitez ou prévoyez une grossesse. Remarque : Les patientes qui allaitent peuvent être incluses dans l’étude si elles interrompent l’allaitement avant la première administration du médicament à l’étude et ne nourrissent pas leur bébé avec du lait maternel exprimé après cette première administration. L’allaitement ne doit pas être repris pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l’étude.
  • Antécédents ou complications de pneumopathie interstitielle (uniquement pour les centres japonais participant à la phase 1 d’escalade de dose). Pour les centres cliniques de l’UE, antécédents de pneumopathie interstitielle médicamenteuse de grade ≥ 2 ou de pneumopathie non infectieuse de grade ≥ 2 survenue dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude.
  • Ont des antécédents de torsades de pointes
  • Ont reçu des inhibiteurs systémiques de la calcineurine dans les 4 semaines précédant la première dose de DSP-5336
  • Présenter une intolérance ou une réaction d'hypersensibilité connue aux composants du médicament expérimental
  • moins...
Pathologies requises
Leucémie aiguë
Types histologiques requis
Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Leucémie aiguë myéloïde (LAM) Autre leucémie aiguë
Lesions du système nerveux central requises
Aucune Traitées / Controlées
Fonction rénale requises
> 60 ml/min 50-60 ml/min
Anomalies génétiques requises
MLL fusions NPM1
Nombre de lignes de traitement précédentes requises
1 2 3 ou plus
Précédents traitements exclus
Naïf de traitement systémique
ECOG Maximum
1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
Âge minimum
18

Centres d'investigation

6 centres investigateurs en cours de recrutement

Centre Hospitalier Universitaire Angers Recrutement actif
4 Rue Larrey 49933 Angers France
CHU Nice Hôpital l'Archet Recrutement actif
151 Route de Saint-Antoine 06200 Nice France
Centre Hospitalier du Mans Recrutement actif
194 Av. Rubillard 72037 Le Mans France
Hôpital Saint Louis AP-HP Recrutement actif
1 Av. Claude Vellefaux 75010 Paris France
Hôpital de la Croix Rousse - Hospices Civils de Lyon Recrutement actif
103 Gd Rue de la Croix-Rousse 69004 Lyon France
Institut Paoli-Calmettes Recrutement actif
232 Bd de Sainte-Marguerite 13009 Marseille France

Sponsors

Les sponsors porteurs de l'essai

Sumitomo Pharma America, Inc. Sponsor principal