Protocole d'étude thérapeutique pour les participants âgés de 0 à 45 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë

Médicaments administrés

• Doxorubicine
  La doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l'inhibition de la topo-isomérase II, l'intercalation avec les polymérases de l'ADN et de l'ARN, l'inhibition de l'hélicase et la formation de radicaux libres.
• Vincristine
  La vincristine est un agent cytostatique appartenant à la famille des "vinca alcaloïdes", isolée à partir de la pervenche de Madagascar. Elle inhibe la polymérisation de la tubuline en microtubules, ce qui bloque la division cellulaire et provoque la mort cellulaire.
• Inotuzumab ozogamicine
  L’inotuzumab ozogamicine est un anticorps monoclonal conjugué (CAM) composé d’un anticorps monoclonal dirigé contre le CD22 qui est lié par covalence au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide.  La petite molécule, la N-acétylgamma-calichéamicine, est un produit cytotoxique. Les données non cliniques suggèrent que l’activité anticancéreuse de inotuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l’internalisation du complexe CAM-CD22, et par la libération intracellulaire du N-acétyl-gammacalichéamicine diméthylhydrazide. L’activation du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide cause des ruptures des doubles brins d’ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique
• Imatinib
  L’ imatinib est une petite molécule (analogue structurel de l’ATP) qui exerce son activité par liaison aux domaines intra-cellulaires à activité tyrosine kinases des récepteurs c-Kit, PDGFR α et β, et de Bcr-Abl. L’ imatinib inhibe ainsi les voies de signalisation sous-jacentes (voie des MAP kinases notamment) et la prolifération des cellules tumorales.
• Thioguanine
  La thioguanine est un analogue sulfhydryl de la guanine. Elle se comporte comme un antimétabolite purique. Elle subit une activation en son nucléotide, l'acide thioguanylique. Les métabolites de la thioguanine inhibent la synthèse purique de novo et les interconversions des nucléotides puriques. La thioguanine est également incorporée dans les acides nucléiques et l'incorporation à l'ADN est sans doute à l'origine de son action cytotoxique.
• Blinatumomab
  Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (Bi-specific T cell engager) qui se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (T-cell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L’activité antitumorale de l’immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d’une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d’adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l’élimination des cellules CD19+.

Description des bras de traitement

R1 - Bras SR standard (SANS INTERVENTION) : Bras à risque standard recevant le traitement standard, incluant une intensification différée par doxorubicine. Type de bras : Sans intervention (traitement standard).

R1 - Bras SR expérimental (EXPÉRIMENTAL) : Bras à risque standard recevant une intensification différée sans doxorubicine (omission de la doxorubicine IV 3 × 30 mg/m²). Type de bras : Expérimental.

R2 - Bras standard à faible risque (SANS INTERVENTION) : Bras à risque intermédiaire faible recevant une intensification différée standard par doxorubicine et un traitement d’entretien comprenant des bolus de vincristine et de dexaméthasone. Type de bras : Sans intervention (traitement standard).

R2 - Bras expérimental A à faible risque (EXPÉRIMENTAL) : Bras à risque intermédiaire faible avec omission de la doxorubicine IV (3 × 30 mg/m²) pendant la phase d’intensification différée. Type de bras : Expérimental.

R2 - Bras expérimental B à faible risque (EXPÉRIMENTAL) : Bras à risque intermédiaire faible avec omission de la vincristine IV (1,5 mg/m²) mensuelle et des bolus de dexaméthasone (6 mg/m²/jour) pendant cinq jours pendant la phase d’entretien. Type de bras : Expérimental.

R3 - Bras standard à risque intermédiaire élevé (SANS INTERVENTION) : Bras à risque intermédiaire élevé recevant un traitement d’entretien standard. Type de bras : Sans intervention (traitement standard).

R3-InO - Bras expérimental à risque intermédiaire élevé (EXPÉRIMENTAL) : Bras à risque intermédiaire élevé avec ajout d’inotuzumab ozogamicine par voie intraveineuse avant le traitement d’entretien. Type de bras : Expérimental.

R3-TEAM - Bras expérimental à risque intermédiaire élevé (EXPÉRIMENTAL) : Bras à risque intermédiaire élevé avec ajout de 6-thioguanine par voie orale quotidiennement pendant le traitement d’entretien. Type de bras : Expérimental.

Intervention sur les fusions de la classe ABL (EXPÉRIMENTALE) : Patients atteints de LAL avec fusion de la classe ABL recevant de l’imatinib par voie orale à la dose de 340 mg/m² par jour, du jour 15 ou 30 jusqu’à la semaine 106, en plus d’une chimiothérapie standard à haut risque d’immunoglobulines. Type de bras : Expérimental.

Intervention ALLTogether1 DS Blinatumomab (EXPÉRIMENTALE) : Bras atteint du syndrome de Down recevant une perfusion continue de Blinatumomab IV (5 mcg/m2/jour jusqu’à 28 mcg/jour) en deux cycles de 28 jours remplaçant la consolidation 1 et la consolidation 2. Type de bras : Expérimental.

Critères d'inclusion

• Patients nouvellement diagnostiqués avec une leucémie lymphoblastique T (à cellules T) ou une leucémie à précurseurs lymphoblastiques B (LAL) selon la classification de l'OMS des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes (4e édition révisée 2017) et dont le diagnostic a été confirmé par un laboratoire accrédité dans un centre d'oncologie pédiatrique ou d'hématologie adulte participant.
• Âge 0 - < 46 ans (un jour avant le 46e anniversaire) au moment du diagnostic, à l'exception des nourrissons atteints de BCP ALL avec réarrangement du gène KMT2A (KMT2A-r).
• Patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B (LAL-B) à immunoglobulines de surface négatives (sIG-) et présentant un réarrangement IG::MYC, sauf en cas de réarrangement concomitant BCL2/6. Patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique T (LAL-T) présentant des translocations MYC.
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Critères d'exclusion

• Âge < 365 jours et BCP-ALL réarrangé KMT2A (KMT2A-r) (présence documentée d'un KMT2A-séparé par FISH et/ou d'un transcrit de fusion KMT2A).
• Rechute de la LAL.
• Patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë B mature (telle que définie par la positivité de l'IG de surface) ou tout patient présentant IG::MYC et un réarrangement BCL2/6 concomitant.
• Les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ (présence documentée de la translocation t(9;22)(q34;q11) et/ou du transcrit de fusion BCR::ABL) seront inclus dans un essai clinique approprié pour la translocation t(9;22), si disponible.
• Traitement par corticostéroïdes systémiques correspondant à (>10 mg de prednisolone/m2/jour) pendant plus d'une semaine et/ou d'autres agents chimiothérapeutiques dans un intervalle de 4 semaines avant le diagnostic (prétraitement).
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