Étude du Bleximenib, du Venetoclax et de l'Azacitidine pour le traitement des participants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée

Médicaments administrés

• Vénétoclax
  Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
• Bleximenib
  Le Bleximenib est un inhibiteur de la ménine (thérapie ciblée) en cours de développement. La ménine est une protéine codée par le gène MEN1 qui interagit avec la protéine KMT2A (MLL). Le Bleximenib bloque l'interaction ménine–KMT2A, ce qui diminue l’expression de ces gènes oncogéniques, induit la différenciation des cellules leucémiques et réduit la prolifération des blastes.

Description des bras de traitement

Bras A : Bleximenib et vénétoclax (VEN) + azacitidine (AZA) (EXPÉRIMENTAL) : Les participants atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) reçoivent du bleximenib en association avec du vénétoclax (VEN) et de l’azacitidine (AZA) pendant des cycles de traitement de 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Bras de traitement expérimental.

Bras B : Placebo et vénétoclax (VEN) + azacitidine (AZA) (COMPARATEUR PLACEBO) : Les participants atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) reçoivent un placebo en association avec du vénétoclax (VEN) et de l’azacitidine (AZA) pendant des cycles de traitement de 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Bras comparateur placebo.

Critères d'inclusion

• Leucémie aiguë myéloïde (LAM) non traitée antérieurement, avec un réarrangement du gène de la lysine N-méthyltransférase 2A (KMT2Ar) ou une mutation du gène de la nucléophosmine 1 (NPM1m), et présentant au moins 10 % de blastes médullaires selon les critères de classification consensuels internationaux de 2022.
• Inéligibilité à la chimiothérapie intensive selon les critères suivants : a) âge ≥ 75 ans et inéligibilité selon l’avis du médecin, avec un score de performance ECOG de 0 à 2 ; b) âge ≥ 18 à < 75 ans avec ≥ 1 des comorbidités suivantes : i) score de performance ECOG de 2 ; ii) insuffisance cardiaque sévère ; iii) insuffisance pulmonaire sévère ; iv) insuffisance rénale ; v) insuffisance hépatique modérée ; vi) comorbidité qui, de l’avis de l’investigateur, rend le participant inapte à la chimiothérapie intensive, laquelle doit être documentée avant l’inclusion, conformément au protocole. L’inéligibilité à la chimiothérapie intensive doit être explicitement approuvée par une équipe multidisciplinaire dans les pays où cette procédure est la norme.
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Critères d'exclusion

• Diagnostic de la leucémie promyélocytaire aiguë (LPA)
• Atteinte leucémique active connue du système nerveux central (SNC)
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