[OGILAR] Étude évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'ajout d'azacitidine orale au traitement de rattrapage par gilteritinib chez les sujets âgés de 18 ans et plus atteints de leucémie myéloïde aiguë FLT3 mutée en rechute ou réfractaire

Mis à jour le 7 mars 2026

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Environ 30 % des adultes atteints de LAM sont réfractaires au traitement d’induction. De plus, parmi ceux qui obtiennent une RC, environ 75 % rechuteront. Les LAM mutées pour FLT3 constituent un groupe de pronostic particulièrement défavorable.

Jusqu’à présent, il n’existait pas de traitement standard établi pour les patients en rechute porteurs de mutations FLT3 et moins de 20 % d’entre eux obtiennent une RC après un traitement ultérieur.

Dans l’étude de phase 3 ADMIRAL, le gilteritinib a induit une RCc chez plus de 25 % des patients recevant 120 mg/jour avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) incluse dans l’étude. Avec ce traitement, la survie globale médiane est de 9,3 mois et le gilteritinib a été bien toléré aux doses proposées. Cette étude a été conçue pour les patients en rechute ou réfractaires pour lesquels le gilteritinib en monothérapie s’est avéré supérieur aux chimiothérapies à haute et basse intensité (Perl, NEJM 2019, Tableau supplémentaire S4). Les patients inclus dans cette étude recevront ce traitement. Outre la chimiothérapie à haute ou basse intensité, d’autres options sont disponibles, telles que les meilleurs soins de support ou la participation à d’autres essais cliniques.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ajout d’azacitidine orale au traitement de rattrapage par gilteritinib chez les patients âgés de 18 ans et plus atteints de leucémie aiguë myéloïde récidivante ou réfractaire porteuse de la mutation FLT3.

Médicaments administrés

Azacitidine
L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
Gilteritinib
Le Gilteritinib (Xospata) est une thérapie ciblée de type inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) dont la cible principale est FLT3 ayant l'AMM en France.

Description des bras de traitement

Gilteritinib + Azacitidine orale (CC-486) : Expérimental : Gilteritinib 120 mg/jour PO en cycles de 28 jours ; Azacitidine orale (CC-486) 300 mg/jour PO les jours 1 à 14 de chaque cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

Diagnostic confirmé de leucémie myéloïde aiguë (LMA) selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS).
Présence de mutations FLT3 à l'inclusion : en cas de FLT3-ITD, le rapport ITD/wt doit être > 0,05 ; en cas de FLT3-TKD, la mutation doit se situer en position D835 ou I836 avec une VAF > 5 % par NGS.
Le traitement intensif de première ligne peut inclure ou non un traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK), à l'exception du gilteritinib.
Patients n'ayant jamais reçu d'azacitidine par voie orale.
Les sujets doivent présenter une leucémie aiguë myéloïde (LAM) réfractaire ou en rechute après une chimiothérapie intensive de première ligne. L'hydroxyurée est autorisée pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les patients présentant une hyperleucocytose. La réfractarité primaire est définie comme l'absence de RC ou de RCi après au moins un cycle d'ICT (y compris « 7+3 », à base de gemtuzumab ozogamycine (GO) et de CPX-351, avec ou sans midostaurine) ou deux cycles (maximum 4) d'AZA et de vénétoclax. 3b. La rechute après une première ligne d'ICT pour la LAM est définie comme la première rechute hématologique avec des blastes médullaires > 5 % après une ligne de traitement pour la LAM comprenant au moins un cycle d'ICT (une ligne de traitement pour la LAM peut comprendre l'induction, la réinduction, la consolidation, la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique et le traitement d'entretien). 3c. La rechute après une chimiothérapie non intensive de première ligne pour la LMA est définie comme la première rechute hématologique avec des blastes médullaires >5% après ou pendant le traitement par AZA vénétoclax quel que soit le nombre de cycles
plus...

Âge ≥ 18 ans.
Fonctionnement organique de base adéquat défini par : une fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (formule de Cockcroft-Gault ou urine de 24 heures) ; AST ≤ 2,5 × LSN ; ALT ≤ 2,5 × LSN ; bilirubine ≤ 1,5 × LSN ; une fonction cardiaque adéquate avec une FEVG ≥ 45 %.
ECOG < 3.
Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d’entraver le respect du protocole d’étude et du calendrier de suivi.
Le patient est apte à recevoir le médicament expérimental par voie orale.
Une femme est admissible si elle n'est pas enceinte et si au moins l'une des conditions suivantes est remplie : elle n'est pas une femme en âge de procréer (ménopausée depuis au moins un an ou stérilisée chirurgicalement depuis au moins un mois avant la sélection) ; ou elle accepte de suivre un traitement contraceptif à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant au moins 180 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
Le patient doit être affilié à la sécurité sociale française (assurance maladie).
Consentement éclairé écrit et signé pour l'étude.
Les participantes doivent accepter de ne pas allaiter à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant 60 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
Les participantes de sexe féminin ne doivent pas faire don d'ovules à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant 180 jours après la dernière administration du médicament expérimental.
Un sujet masculin ayant une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception dès la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant au moins 120 jours après la dernière administration du médicament expérimental.
Le sujet masculin ne doit pas donner de sperme à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant les 120 jours suivant la dernière administration du médicament expérimental.
moins...

Critères d'exclusion

LAM secondaire à un syndrome myéloprolifératif (SMP) antérieur
Leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) et facteur de liaison au noyau (CBF) LAM
Syndromes de fragilité de l'ADN ou d'insuffisance médullaire
néoplasme à cellules dendritiques plasmacytoïdes blastiques
Leucémie lymphoblastique aiguë, y compris à lignée ambiguë
Patients en 3e ligne de traitement ou plus, la greffe de cellules souches hématopoïétiques n'étant pas considérée comme une ligne de traitement
Les patients ayant déjà été traités par AZA en monothérapie pour une LAM ne sont pas autorisés
Les sujets ayant déjà été traités par gilteritinib
Les sujets ayant déjà été traités par azacitidine orale
Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active
Les sujets ayant déjà bénéficié de plus d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
Les patients ayant rechuté dans les 100 jours suivant une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques
rechute isolée de leucémie extramédullaire
plus...

Présence d'une réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade 2 ou supérieur, y compris aiguë, chronique ou de chevauchement ; ou intensification du traitement de la GVHD dans les 14 jours précédant la randomisation.
Le sujet nécessite un traitement concomitant par des médicaments qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A (Annexe 7).
Le sujet nécessite un traitement concomitant par des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la P-gp, à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels pour les soins du sujet (Annexe 7).
Maladie hépatique grave (par exemple, cirrhose, stéatohépatite non alcoolique, cholangite sclérosante ou hyperbilirubinémie)
Le participant présente une anomalie cliniquement significative de son profil de coagulation, telle qu'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Sujet présentant des signes d'une autre infection systémique non contrôlée et cliniquement significative nécessitant un traitement (virale, bactérienne ou fongique)
Antécédents d'autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
Toute autre affection médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui exposerait le participant à un risque inacceptable ou l'empêcherait de donner son consentement éclairé.
État médical ou mental grave empêchant l'administration des traitements prévus par le protocole
Les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes faisant l'objet d'une mesure de protection légale (tutelle, curatelle, protection légale), les personnes sous soins psychiatriques
Toute autre comorbidité jugée incompatible avec une chimiothérapie intensive conventionnelle par le médecin doit être examinée et approuvée par le médecin responsable de l'étude avant l'inclusion dans celle-ci.
Sujet présentant un test de dépistage du VIH positif (en raison des interactions médicamenteuses potentielles). Un test de dépistage du VIH sera effectué lors de la sélection, si nécessaire conformément aux directives locales ou aux normes institutionnelles. Sujet connu pour être infecté par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets porteurs inactifs d'une hépatite avec une charge virale PCR indétectable sous traitement antiviral (médicaments non exclus) ne sont pas exclus.
Hypersensibilité connue au médicament étudié
Le sujet présente une insuffisance cardiaque congestive classée NYHA III ou IV, sauf si une échocardiographie de dépistage réalisée dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude révèle une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %.
Sujet présentant un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) moyen > 450 ms lors du dépistage, selon la lecture centrale
Sujet présentant des antécédents de syndrome du QT long lors du dépistage
moins...

Pathologies requises
Types histologiques requis
Lesions du système nerveux central requises
Anomalies génétiques requises
Nombre de lignes de traitement précédentes requises
Précédents traitements requis
Précédents traitements exclus
ECOG Maximum
Âge minimum

Centres d'investigation

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