Étude visant à évaluer l’innocuité, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale du VVD-133214 en monothérapie et en association chez des participants atteints de tumeurs solides avancées
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Il s'agit d'une étude de phase I, ouverte, multicentrique, de première administration chez l'humain, avec escalade et expansion de doses, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire du VVD-133214 en monothérapie et en association avec le bevacizumab ou le pembrolizumab, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant une instabilité microsatellitaire (MSI) et/ou un déficit du système de réparation des mésappariements (dMMR). Le VVD-133214 est un médicament oral qui agit sur la protéine Werner (WRN), susceptible de favoriser la croissance des cancers MSI et/ou dMMR. En agissant sur la WRN, le VVD-133214 pourrait bloquer la croissance de ces types de cancers.
Médicaments administrés
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VVD-133214
Le VVD-133214 est une thérapie ciblée en cours de développement de type inhibiteur allostérique covalent de WRN (Werner syndrome helicase). Le WRN est une hélicase de l'ADN impliquée dans la réplication et la réparation de l'ADN. Le VVD-133214 se fixe sur la cystéine C727 de WRN, bloque l'activité hélicase de WRN. Cela entraîne une accumulation de cassures double brin de l'ADN. Les cellules tumorales présentant une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) sont particulièrement sensibles -
Bevacizumab
Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
Description des bras de traitement
Étude d'extension VVD-133214 + Bevacizumab : Ce bras d'extension administre le VVD-133214 par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines, en association avec du bevacizumab par voie intraveineuse à la dose de 7,5 mg/kg le premier jour de chaque cycle de 21 jours, afin d'évaluer la sécurité et l'activité antitumorale préliminaire. (Étude expérimentale)
Critères d'inclusion
- Présence d'une instabilité des microsatellites (MSI) et/ou d'une réparation des erreurs déficiente (dMMR), documentée histologiquement ou cytologiquement, dans un cancer solide avancé (non résécable et/ou métastatique)
- Pour la combinaison avec le bevacizumab uniquement : Adénocarcinome colorectal (CRC) avancé ou métastatique traité par au moins 2 mais pas plus de 3 lignes de traitement systémique pour le traitement du CRC avancé et ayant montré une maladie progressive ou une intolérance au dernier schéma. Les schémas de traitement antérieurs doivent avoir inclus (sauf si non éligible ou intolérant à l'un de ces agents) : un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (si disponible comme traitement standard), une fluoropyrimidine, de l'irinotécan et/ou de l'oxaliplatine, +/- un anticorps monoclonal anti-VEGF. Les participants avec des tumeurs RAS WT peuvent avoir reçu un anticorps monoclonal anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) à la discrétion de l'investigateur. Le traitement par chimiothérapie adjuvante/néo-adjuvante et/ou immunothérapie comptera comme une ligne de traitement pour la maladie avancée si une progression est survenue pendant ou dans les 12 mois suivant l'achèvement du traitement.
- plus...
- Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- Présence d'une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1
- Espérance de vie d'au moins (≥) 12 semaines
- Disponibilité de tissu tumoral archivés fixé au formaldéhyde et inclus dans de la paraffine (FFPE) pour soumission au sponsor/laboratoire central pour des tests centraux rétrospectifs ; pour les participants sans tissu archivés, une biopsie d'une lésion tumorale primaire ou métastatique, jugée médicalement faisable, doit être réalisée
- Fonction hématologique, fonction des organes et fonction cardiovasculaire adéquates, telles que définies dans le protocole
- moins...
Critères d'exclusion
- Patients atteints du syndrome de Werner (WRN) connu
- Traitement antérieur avec tout inhibiteur d'hélicase WRN
- Métastases du système nerveux central (CNS) connues non contrôlées (progressant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle symptomatique) et/ou méningite carcinomateuse
- plus...
- Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire significative dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'administration du médicament à l'étude
- Dépendance ou abus d'alcool ou de drogues
- Traitement avec des inducteurs CYP3A4 modérés ou forts dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
- Traitement avec des inhibiteurs CYP3A4 ou P-glycoprotéine modérés ou forts dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
- Grossesse, allaitement ou intention de devenir enceinte pendant l'étude
- A subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude
- Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) dans les 12 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude
- Coagulopathie connue augmentant le risque de saignement
- Patients avec une protéinurie de grade 2+ (exception : si la protéinurie sur 24 heures est inférieure à 1,0 gm/24 heures)
- Incapacité ou refus d'avaler des pilules
- Syndrome de malabsorption ou autre condition qui interférerait avec l'absorption entérale
- Hypersensibilité ou intolérance connue aux ingrédients de la formulation du médicament à l'étude, y compris les patients atteints de troubles génétiques rares tels que la galactosémie, l'intolérance au glucose-galactose ou la déficience congénitale en lactase
- Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne (y compris mais sans s'y limiter la tuberculose et la maladie mycobactérienne atypique), parasitaire ou autre active ou non contrôlée connue (à l'exception des infections fongiques des lits d'ongles), ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques intraveineux ou une hospitalisation dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du médicament (lié à l'achèvement du traitement antibiotique, sauf si pour fièvre tumorale) ou 6 mois pour tout abcès intracrânien
- A un test positif au dépistage pour le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C ou pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), selon les normes de diagnostic locales et conformément aux lois et règlements locaux
- Diabète non contrôlé ou hyperglycémie symptomatique (c'est-à-dire bien contrôlée définie comme une hémoglobine A1c au dépistage <8% et sans acidocétose urinaire)
- moins...
- Pathologies requises
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Anomalies génétiques requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
1 centre investigateur en cours de recrutement
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