Essai de phase 1/2 du S241656 dans certaines tumeurs malignes présentant une mutation RAS/MAPK positive
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L’étude BDTX-4933-101 est une étude de phase 1/2, ouverte, de première administration chez l’humain, avec escalade de dose, optimisation de dose et extension de cohorte. Elle vise à évaluer la sécurité et la tolérance du S241656 en monothérapie et en association avec d’autres traitements anticancéreux chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées sélectionnées. La population étudiée pour la phase d’escalade de dose comprend des adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé/métastatique récidivant, d’un cancer gastro-intestinal ou d’autres tumeurs solides présentant des mutations ou des altérations des gènes KRAS, HRAS, NRAS, BRAF et/ou CRAF (RAF1). Une phase d’optimisation de dose chez les adultes atteints de CPNPC pourra suivre la phase d’escalade de dose si le promoteur, en concertation avec le comité de surveillance de la sécurité, juge nécessaire de mieux caractériser la dose optimale. L’étude pourra également passer directement à la phase d’extension de cohorte. La population étudiée pour la phase d'expansion de dose comprend des adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé/métastatique porteur de mutations KRAS et/ou BRAF, ainsi que d'un adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), d'un cancer colorectal (CCR) ou d'un cancer des voies biliaires (CVB) porteurs de mutations et d'altérations des gènes KRAS, HRAS, NRAS, BRAF et/ou CRAF (RAF1).
Médicaments administrés
-
S241656
Le S241656, aussi appelé BDTX-4933, est un inhibiteur sélectif et réversible de RAF, en cours de développement, conçu pour bloquer l'activation de la voie RAS/MAPK. -
Folfiri
Protocole de chimiothérapie composé de 5-fluorouracile, de leucovorine calcique [acide folinique] ou de lévoleucovorine et d’irinotécan. -
FOLFOX6/FOLFOX7
Les FOLFOX6/FOLFOX7 sont des protocoles de chimiothérapie combinant plusieurs médicaments (Oxaliplatine, 5 -Fluorouracile, Leucovorine) -
Panitumumab
Le panitumumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier la prolifération cellulaire tumorale. -
Cetuximab
Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L'engagement de l'EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l'EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l'anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales.
Description des bras de traitement
Partie 1D : Escalade de dose CCR (EXPÉRIMENTAL) : S241656 en association avec FOLFOX6/FOLFOX7 ou FOLFIRI plus panitumumab ou cetuximab à des niveaux de dose croissants jusqu'à ce que la plage BED soit déterminée chez les adultes atteints d'un CCR avancé/métastatique porteur de mutations RAS/RAF (Expérimental).
Critères d'inclusion
- Tumeurs solides localement avancées (non résécables) ou métastatiques récurrentes confirmées histologiquement ou cytologiquement avec des mutations ou altérations RAS ou RAF documentées.
- Adénocarcinome colorectal avec mutations ou altérations KRAS, HRAS, NRAS, BRAF et/ou CRAF (RAF1).
- plus...
- Espérance de vie de ≥ 12 semaines selon l'avis de l'investigateur.
- Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes.
- Récupération de la toxicité liée à une thérapie anticancéreuse antérieure.
- moins...
Critères d'exclusion
- Cancer avec une mutation MEK1/2 connue.
- Utilisation antérieure d'agents expérimentaux ciblant la voie KRAS/BRAF/MEK/ERK.
- plus...
- Allergie/hypersensibilité connue aux excipients de S241656 ou à l'un des IMP enregistrés administrés en combinaison.
- Toute contre-indication à l'utilisation de l'une des chimiothérapies combinées ou des thérapies anti-EGFR administrées dans le cadre de cet essai.
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou prévue pendant l'étude.
- Thérapie anticancéreuse en cours.
- Thérapie de radiothérapie en cours.
- Infection bactérienne, fongique ou virale cliniquement pertinente, non contrôlée ou active, nécessitant une thérapie systémique.
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
- Compression de la moelle épinière symptomatique.
- Preuve de malignité active (autre que les malignités spécifiques à l'étude) nécessitant une thérapie systémique dans les 2 prochaines années.
- Antécédents ou preuve actuelle d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels pour l'OVR.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Recevant activement un traitement systémique ou une intervention médicale directe dans une autre étude clinique thérapeutique.
- moins...
- Pathologies requises
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Anomalies génétiques requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- Âge minimum
Centres d'investigation
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