Essai de phase 1/2 du S241656 dans certaines tumeurs malignes présentant une mutation RAS/MAPK positive
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L’étude BDTX-4933-101 est une étude de phase 1/2, ouverte, de première administration chez l’humain, avec escalade de dose, optimisation de dose et extension de cohorte. Elle vise à évaluer la sécurité et la tolérance du S241656 en monothérapie et en association avec d’autres traitements anticancéreux chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées sélectionnées. La population étudiée pour la phase d’escalade de dose comprend des adultes atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé/métastatique récidivant, d’un cancer gastro-intestinal ou d’autres tumeurs solides présentant des mutations ou des altérations des gènes KRAS, HRAS, NRAS, BRAF et/ou CRAF (RAF1). Une phase d’optimisation de dose chez les adultes atteints de CPNPC pourra suivre la phase d’escalade de dose si le promoteur, en concertation avec le comité de surveillance de la sécurité, juge nécessaire de mieux caractériser la dose optimale. L’étude pourra également passer directement à la phase d’extension de cohorte. La population étudiée pour la phase d'expansion de dose comprend des adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé/métastatique porteur de mutations KRAS et/ou BRAF, ainsi que d'un adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), d'un cancer colorectal (CCR) ou d'un cancer des voies biliaires (CVB) porteurs de mutations et d'altérations des gènes KRAS, HRAS, NRAS, BRAF et/ou CRAF (RAF1).
Médicaments administrés
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Gemcitabine
La gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l'ADN. La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l'ADN. -
Nab-Paclitaxel
Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l'albumine afin de faciliter l'absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés). -
S241656
Le S241656, aussi appelé BDTX-4933, est un inhibiteur sélectif et réversible de RAF, en cours de développement, conçu pour bloquer l'activation de la voie RAS/MAPK.
Description des bras de traitement
Partie 1C : Escalade de dose PDAC (EXPÉRIMENTAL) : S241656 en association avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel à des niveaux de dose croissants jusqu'à ce que la plage BED soit déterminée chez les adultes atteints d'un PDAC avancé/métastatique porteur de mutations RAS/RAF (Expérimental).
Critères d'inclusion
- PDAC avancé/métastatique avec des mutations ou altérations KRAS, HRAS, NRAS, BRAF et/ou CRAF (RAF1).
- Tumeurs solides récidivantes localement avancées (non résécables) ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement avec des mutations ou altérations RAS ou RAF documentées.
- plus...
- Récupération de la toxicité liée à une thérapie anticancéreuse antérieure.
- Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes.
- Espérance de vie ≥ 12 semaines selon l'avis de l'investigateur.
- moins...
Critères d'exclusion
- Cancer présentant une mutation connue de MEK1/2.
- Compression de la moelle épinière symptomatique.
- Utilisation antérieure d'agents expérimentaux ciblant la voie KRAS/BRAF/MEK/ERK.
- plus...
- Allergie/hypersensibilité connue aux excipients de S241656 ou à l'un des IMP enregistrés administrés en combinaison.
- Toute contre-indication à l'utilisation de l'une des chimiothérapies combinées ou des thérapies anti-EGFR administrées dans le cadre de cet essai.
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou prévue pendant l'étude.
- Thérapie anticancéreuse en cours.
- Thérapie de radiothérapie en cours.
- Infection bactérienne, fongique ou virale cliniquement pertinente, non contrôlée ou active, nécessitant un traitement systémique.
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative.
- Preuve de malignité active (autre que les malignités spécifiques à l'étude) nécessitant un traitement systémique dans les 2 prochaines années.
- Antécédents ou preuve actuelle d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels pour l'OVR.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Recevant activement un traitement systémique ou une intervention médicale directe dans une autre étude clinique thérapeutique.
- moins...
- Pathologies requises
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Anomalies génétiques requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- Âge minimum
Centres d'investigation
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