[MOST plus] Adaptation du traitement aux altérations moléculaires de la tumeur chez les patients atteints de tumeurs solides avancées : MyOwnSpecificTreatment
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L'étude MOST Plus est un essai clinique de phase II en deux périodes, mené chez des patients atteints de tumeurs solides progressives, quel que soit leur type, après au moins un traitement systémique antérieur pour une maladie avancée (en l'absence de traitement de deuxième ligne validé).
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer, chez ces patients, le bénéfice clinique d'un traitement d'entretien en cas de maladie stable (MS) après un traitement d'induction par une thérapie ciblée (thérapie moléculaire ciblée [TMC] ou en cas de MS, de réponse partielle [RP] ou de réponse complète [RC] après une immunothérapie [IT]).
Pour la TMC, la première période de cet essai (période d'induction) permettra de déterminer si l'identification d'altérations génomiques dans les gènes codant pour des cibles « actives » dans les cellules tumorales, indépendamment du sous-type histologique, peut être utilisée pour sélectionner un traitement efficace ciblant la voie activée par la mutation.
Pour l'immunothérapie, la période d'induction par durvalumab + tremelimumab devrait constituer un traitement innovant pour un contrôle tumoral efficace et permettre d'identifier des types de cancer ou des sous-types moléculaires de cancer plus sensibles à l'immunothérapie.
Pour tous les traitements, la seconde période (période de maintenance) sera randomisée afin d'évaluer le bénéfice clinique d'un traitement de maintenance par thérapie ciblée ou immunothérapie, sélectionné en fonction du profil moléculaire tumoral, chez les patients traités par MTT présentant une stabilisation de la maladie (SD) et chez ceux traités par IT présentant une SD, une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (CR).
Description des bras de traitement
Bras A : Traitement d’entretien (EXPÉRIMENTAL) : Les patients poursuivent le traitement ciblé correspondant aux altérations moléculaires identifiées dans leur tumeur pendant une durée maximale de 2 ans ou jusqu’à ce que les critères d’arrêt (toxicité inacceptable, progression de la maladie, décision du patient ou de l’investigateur, ou grossesse) soient atteints (bras expérimental).
Bras B : Interruption du traitement ciblé (SANS INTERVENTION) : Aucune intervention : L’immunothérapie ciblée, débutée en phase d’induction, est interrompue jusqu’à la première progression documentée après l’arrêt du traitement, avec possibilité de reprise en cas de progression, pendant une durée maximale de 2 ans ou jusqu’à ce que les critères d’arrêt standard soient atteints (bras sans intervention).
Critères d'inclusion
- Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de tumeur solide métastatique ou localement avancée et non résécable de tout type.
- Progression de la maladie documentée au moment de l'entrée dans l'étude.
- Au moins un schéma de traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée ou métastatique.
- Patient avec un maximum de 2 lignes de traitement antérieures au moment de C1D1 pour leur maladie métastatique ou localement avancée.
- plus...
- Patient masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.
- Un comité moléculaire pluridisciplinaire doit avoir recommandé l'un des MTT expérimentaux disponibles dans l'étude après examen d'un profil moléculaire de tumeur (ou de sang pour les cohortes de pazopanib, olaparib et immunothérapie) établi précédemment à partir d'une lésion biopsiée et/ou d'une tumeur primitive, et/ou d'une biopsie liquide.
- Le MTT recommandé par le comité moléculaire pluridisciplinaire après examen du profil moléculaire de la tumeur ou du sang n'est pas approuvé et remboursé en France pour la maladie affectant le patient dans le même cadre.
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
- Fonction adéquate des systèmes organiques évaluée par les exigences minimales de laboratoire suivantes : * Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 x 10^9/L * Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L * Hémoglobine ≥ 9 g/dL * Pour le pazopanib : temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ≤ 1,2x LSN et PT/INR ≤ 1,2x LSN * AST et ALT ≤ 3x LSN (ou ≤ 5x LSN en cas de métastases hépatiques) et bilirubine totale ≤ 1,5x LSN * Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min * Intervalle QT corrigé (QTc) ≤ 450 msecs (≤ 480 msecs si le MTT recommandé n'a pas d'effet connu sur l'intervalle QT)
- Espérance de vie d'au moins 4 mois.
- Les toxicités spécifiques liées à tout traitement anticancéreux antérieur doivent avoir été résolues à un grade ≤1 (défini par le NCI-CTCAE v4.03) sauf pour l'alopécie, le vitiligo et la fatigue. Une neutropénie ou une anémie de grade 2 est acceptée.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 3 jours précédant le début du traitement de l'étude. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique.
- Les femmes en âge de procréer (entrant dans l'étude après une période menstruelle confirmée et ayant un test de grossesse négatif) et les hommes en âge de procréer doivent convenir, s'ils sont sexuellement actifs, d'utiliser deux méthodes de contraception médicalement acceptables pendant l'étude et pendant au moins 8 semaines après la dernière prise de traitement. S'abstenir d'allaiter et de donner des ovocytes. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant ou pendant 3 mois après le traitement.
- Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant l'inscription.
- Le patient doit être affilié au système de sécurité sociale français.
- Le traitement recommandé dans l'étude doit avoir été approuvé par le personnel médical du comité de pilotage.
- Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et procédures de l'étude selon le protocole.
- Disponibilité d'un échantillon de tumeur primaire prétraitement (seulement un bloc FFPE avec suffisamment de matériel) et présence d'au moins une lésion tumorale biopsiable pour une biopsie pendant le traitement.
- Poids > 50 Kg.
- Patient avec une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision sur un scanner CT ou une IRM selon les critères RECIST 1.1.
- moins...
Critères d'exclusion
- Traitement antérieur en phase avancée avec une thérapie expérimentale inhibant les mêmes protéines cibles que celles recommandées pour l'étude.
- Pour l'IT : Les patients remplissant au moins un de ces critères sont exclus. • Patients atteints de cancers du poumon ou urothéliaux ou de tumeurs des voies respiratoires supérieures ou de tumeurs du SNC ou patients qui remplissent les conditions pour recevoir l'une des thérapies expérimentales de l'étude • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de Durvalumab ou Tremelimumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent.
- Patient avec une implication métastatique symptomatique ou incontrôlée du SNC de son cancer, à moins que le patient n'ait une fonction neurologique stable sans preuve de progression du SNC dans les 12 semaines précédant l'entrée dans l'étude et ne nécessite pas de traitement avec des anticonvulsivants inducteurs d'enzymes ou des stéroïdes. Les patients avec une tumeur primitive du SNC ne sont pas éligibles à l'IT et si l'une des conditions suivantes est remplie : • Altération des fonctions cognitives empêchant la compréhension de l'étude par le patient et la fourniture du consentement éclairé par le patient lui-même. • Besoin de traitements de soins de soutien interférant avec le traitement de l'étude.
- plus...
- Patients avec toute condition médicale, psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver la conformité au protocole de l'étude et au calendrier de suivi ou aux évaluations des résultats de l'étude.
- Patient actuellement traité avec des médicaments qui pourraient interférer avec le métabolisme des médicaments de l'étude.
- Toute contre-indication à recevoir le MTT recommandé, y compris une hypersensibilité connue ou suspectée aux composés de composition chimique ou biologique similaire à la substance active, ou à l'un des excipients.
- Antécédents de malignité ou présence de toute autre malignité active. Les sujets ayant eu une autre malignité et étant exempts de maladie depuis 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanome complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
- Patient ayant subi une chirurgie majeure ou un traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental. Le patient doit s'être remis de tout effet d'une chirurgie majeure.
- Traitement avec l'une des thérapies anticancéreuses suivantes avant la première dose du traitement de l'étude : radiothérapie (pour olaparib : dans les 3 semaines ou 5 demi-vies d'un médicament, selon la plus longue), chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude OU immunothérapie dans les 28 jours (sauf pour l'IT : les patients déjà traités par une immunothérapie sont exclus) OU chimiothérapie (pour olaparib : dans les 3 semaines ou 5 demi-vies d'un médicament, selon la plus longue), thérapie biologique, thérapie expérimentale ou thérapie hormonale dans les 14 jours ou 5 demi-vies d'un médicament (selon la plus longue). La radiothérapie palliative est autorisée uniquement si le champ irradié n'inclut pas les lésions cibles. Les patients déjà traités avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (anti-PD1/PDL1, anti-CTLA4, anti-LAG3, etc.) sont exclus.
- Administration de tout agent expérimental non oncologique dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) précédant la première dose du traitement de l'étude.
- Pour le pazopanib et l'IT : Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
- Toute maladie médicale cliniquement significative et/ou incontrôlée qui pourrait compromettre la capacité du patient à tolérer le traitement de l'étude ou qui interférerait probablement avec les procédures ou les résultats de l'étude. Ces conditions incluent mais ne sont pas limitées à : • Infection bactérienne ou fongique active cliniquement sérieuse • Antécédents de maladie cardiaque incontrôlée ou significative au cours des 6 derniers mois : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, insuffisance cardiaque congestive, maladie cardiaque ischémique active, arythmie ventriculaire, infarctus du myocarde dans l'année, angine de poitrine instable, chirurgie cardiaque. (sauf pour Nilotinib, tous les patients avec une maladie cardiaque incontrôlée ou significative sont exclus) • Les patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire), une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois ne sont pas éligibles pour le groupe de traitement au pazopanib • Hypertension mal contrôlée [pour le pazopanib : définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg] • Fonction pulmonaire gravement altérée • Ulcération active du tractus gastro-intestinal • Maladie hépatique aiguë ou chronique incontrôlée, ou maladie rénale sévère • Diabète incontrôlé • Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou infection virale active (virus de l'hépatite B (VHB), virus de l'hépatite C (VHC)) au moment de l'entrée dans l'étude et/ou nécessitant un traitement antiviral, ou hépatite B ou C chronique. La détection de l'ARN du VHC doit être effectuée avant l'inclusion des patients ayant des antécédents d'infection par le VHC : les patients avec un résultat positif sont exclus. • Antécédents de greffe d'organe ou patient sous traitement immunosuppresseur.
- Patient incapable ou réticent à cesser l'utilisation de médicaments interdits pendant au moins 14 jours ou 5 demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament de l'étude et pendant la durée de l'étude.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- moins...
- Pathologies requises
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
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