[MK-1045-005] Essai clinique du MK-1045 chez les personnes atteintes de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B

Médicaments administrés

• Blinatumomab
  Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (Bi-specific T cell engager) qui se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il active les lymphocytes T endogènes en liant le CD3 dans le complexe TCR (T-cell receptor) et le CD19 présent sur les cellules B saines et malignes. L’activité antitumorale de l’immunothérapie par le blinatumomab ne dépend pas des lymphocytes T portant un TCR spécifique ou des peptides antigéniques présentés par les cellules cancéreuses, mais est de nature polyclonale et indépendante des molécules HLA (human leukocyte antigen) présentes sur les cellules cibles. Le blinatumomab induit la formation d’une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale libérant des enzymes protéolytiques pour tuer les cellules cibles en prolifération et quiescentes. Le blinatumomab est associé à une régulation positive transitoire des molécules d’adhérence cellulaire, la synthèse de protéines cytolytiques, la libération de cytokines inflammatoires et la prolifération des lymphocytes T, et entraîne l’élimination des cellules CD19+.
• MK-1045 (CN201)
  Le MK-1045 (CN201) est un activateur bispécifique des lymphocytes T, appelé T-cell engager en cours de développement. Une partie du MK-1045 se fixe sur le CD19, une protéine présente à la surface de nombreuses cellules B, notamment certaines cellules malignes. L'autre partie se fixe sur le CD3, présent sur les lymphocytes T, et les rapproche des cellules tumorales. Cette proximité favorise l'activation des lymphocytes T et leur capacité à détruire les cellules B ciblées.
• Rituximab
  Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. Le mode d'action du rituximab serait multiple. Il entraîne certainement une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps et une cytotoxicité dépendante du complément. La demi-vie du rituximab dépend du nombre de cellules CD20+ présentes chez le patient et est donc variable. Le nombre de doses à associer avec une chimiothérapie contenant une anthracycline est mal connu, mais l'étude princeps ayant permis l'extension d'AMM pour le rituximab lorsqu'il est associé à une chimiothérapie contenant une anthracycline contenait 8 doses de rituximab.

Description des bras de traitement

Schéma posologique A du MK-1045 : Les participants reçoivent une dose plus faible de MK-1045 une fois par semaine pendant un maximum de 13 cycles (deux cycles de 28 jours et onze cycles de 42 jours). Bras expérimental ; possibilité de changer de traitement à la fin de la partie 1.

Schéma posologique B du MK-1045 : Les participants reçoivent une dose plus élevée de MK-1045 une fois par semaine pendant un maximum de 13 cycles (deux cycles de 28 jours et onze cycles de 42 jours). Bras expérimental ; possibilité de changer de traitement à la fin de la partie 1.

Blinatumomab : Les participants reçoivent du blinatumomab les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 42 jours. Bras comparateur actif.

Critères d'inclusion

• A un diagnostic confirmé de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B en rechute/réfractaire (R/R) avec 5 % ou plus de lymphoblastes dans la moelle osseuse.
• A une maladie CD19+, confirmée par cytométrie en flux locale et/ou tests d'immunohistochimie au moment de l'inscription.
• A une maladie négative pour le chromosome de Philadelphie, confirmée par test, au moment de l'inscription.
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Critères d'exclusion

• A une leucémie de Burkitt.
• A une maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) aiguë active ou une GvHD chronique. REMARQUE : Les participants ayant reçu un inhibiteur de la calcineurine (CNI) pour GvHD dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude sont également exclus.
• A reçu un traitement antérieur avec blinatumomab dans les 12 semaines pour la Partie 1 et 24 semaines pour la Partie 2 avant la première dose de l'intervention de l'étude (les individus connus pour être réfractaires ou intolérants au blinatumomab doivent être exclus). Réfractaire au blinatumomab est défini comme l'absence de réponse après au moins 2 cycles de traitement antérieur au blinatumomab.
• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.
• Maladie extramédullaire isolée (EMD).
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