[ ] Étude de recherche clinique évaluant l’EIK1005, un inhibiteur de l’hélicase de Werner, en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des participants atteints de tumeurs solides avancées, y compris des tumeurs à instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H).
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L’objectif de cet essai clinique est de déterminer la dose optimale d’EIK1005 pouvant être administrée en toute sécurité. De plus, cette étude évaluera la tolérance de l’EIK1005, seul et en association avec le pembrolizumab, dans le traitement des patients atteints d’un cancer avancé.
Médicaments administrés
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Pembrolizumab
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. -
EIK1005
L'EIK1005 est un inhibiteur sélectif de l'hélicase WRN (Werner) en cours de développement. WRN est une enzyme impliquée dans la réparation de l'ADN et le maintien de la stabilité du génome. L'EIK1005 inhibe l'activité de l'hélicase WRN, perturbe les mécanismes de réparation de l'ADN dans les cellules tumorales MSI-H. Il provoque une accumulation de dommages à l'ADN, conduisant à la mort des cellules cancéreuses. Il repose sur le principe de létalité synthétique : les cellules tumorales MSI-H, déjà déficientes dans certains mécanismes de réparation de l'ADN, deviennent particulièrement dépendantes de WRN pour survivre.
Description des bras de traitement
Partie 1B (Escalade de dose, en association avec le pembrolizumab) : Escalade de dose expérimentale d’EIK1005 en association avec le pembrolizumab chez des participants présentant des tumeurs MSI-H/dMMR.
Partie 2 (Optimisation de dose, en monothérapie) : Optimisation de dose expérimentale d’EIK1005 en monothérapie aux doses identifiées dans la partie 1A chez des participants présentant des tumeurs MSI-H/dMMR.
Critères d'inclusion
- a un cancer solide avancé (non résécable et/ou métastatique) documenté histologiquement ou cytologiquement. Partie 1B et Partie 2 : le participant a un cancer confirmé localement avec Instabilité des Microsatellites Élevée (MSI-H) ou Déficit de Réparation des Erreurs (dMMR). Le participant doit avoir un tissu tumoral archivés (âgé de pas plus de 3 ans) pour la confirmation rétrospective du cancer MSI-H ou dMMR par un laboratoire central.
- plus...
- est âgé(e) de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- a une espérance de vie d'au moins 3 mois.
- a un score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
- a une fonction organique et médullaire adéquate.
- a une maladie mesurable à la baseline selon les Critères d'Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs S solides version 1.1 (RECIST 1.1) comme déterminé par l'investigateur principal.
- moins...
Critères d'exclusion
- a reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de Werner (WRN).
- a des métastases connues actives du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables (c'est-à-dire, sans preuve de progression) pendant au moins 4 semaines comme confirmé par des imageries répétées effectuées lors du dépistage de l'étude, soient cliniquement stables et n'aient pas nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude.
- plus...
- ne s'est pas remis (c'est-à-dire, à Grade 1 ou à la baseline) des événements indésirables (EI) induits par une thérapie anticancéreuse antérieure.
- a des antécédents d'hypersensibilité médicamenteuse pertinente, allergie/hypersensibilité avérée ou présumée à la substance active et/ou aux ingrédients de la formulation, antécédents de réactions allergiques graves entraînant une hospitalisation, ou toute autre réaction allergique en général.
- Dans les Parties 1B et 2 Secours : diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une thérapie stéroïdienne systémique chronique (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
- a une malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.
- a un QTcF moyen au repos > 470 ms (hommes et femmes) obtenu à partir d'électrocardiogrammes (ECG) en triplicata.
- a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire, avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Les participants peuvent s'inscrire avec les conditions suivantes : diabète de type 1, hypothyroïdie nécessitant un remplacement hormonal, ou troubles cutanés (vitiligo, psoriasis ou alopécie ne nécessitant pas de traitement systémique).
- a des antécédents de pneumonite/pneumonite (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
- a une tuberculose active.
- a toute infection active nécessitant une thérapie systémique.
- moins...
- Pathologies requises
- Stade requis
- Anomalies génétiques requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
1 centre investigateur en cours de recrutement
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