Étude visant à évaluer l’innocuité, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale du VVD-133214 en monothérapie et en association chez des participants atteints de tumeurs solides avancées
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Il s'agit d'une étude de phase I, ouverte, multicentrique, de première administration chez l'humain, avec escalade et expansion de doses, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire du VVD-133214 en monothérapie et en association avec le bevacizumab ou le pembrolizumab, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant une instabilité microsatellitaire (MSI) et/ou un déficit du système de réparation des mésappariements (dMMR). Le VVD-133214 est un médicament oral qui agit sur la protéine Werner (WRN), susceptible de favoriser la croissance des cancers MSI et/ou dMMR. En agissant sur la WRN, le VVD-133214 pourrait bloquer la croissance de ces types de cancers.
Médicaments administrés
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VVD-133214
Le VVD-133214 est une thérapie ciblée en cours de développement de type inhibiteur allostérique covalent de WRN (Werner syndrome helicase). Le WRN est une hélicase de l'ADN impliquée dans la réplication et la réparation de l'ADN. Le VVD-133214 se fixe sur la cystéine C727 de WRN, bloque l'activité hélicase de WRN. Cela entraîne une accumulation de cassures double brin de l'ADN. Les cellules tumorales présentant une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) sont particulièrement sensibles -
Pembrolizumab
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
Description des bras de traitement
Étude d'extension VVD-133214 + Pembrolizumab : Ce bras d'extension administre le VVD-133214 par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines, en association avec le pembrolizumab par voie intraveineuse à la dose de 200 mg le premier jour de chaque cycle de 21 jours, afin d'évaluer la sécurité et l'activité antitumorale préliminaire. (Étude expérimentale)
Critères d'inclusion
- Présence d'une instabilité des microsatellites (MSI) et/ou d'une réparation des erreurs déficiente (dMMR), documentée histologiquement ou cytologiquement, dans un cancer solide avancé (non résécable et/ou métastatique)
- Cancer colorectal (CRC) localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement, sans traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique et non opérable
- plus...
- Présence de maladie mesurable selon les Critères d'Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides (RECIST) version 1.1
- Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- Espérance de vie d'au moins (≥) 12 semaines
- Disponibilité de tissu tumoral archivé fixé au formaldéhyde et inclus dans de la paraffine (FFPE) pour soumission au Sponsor/laboratoire central pour des tests centraux rétrospectifs ; pour les participants sans tissu archivé, une biopsie d'une lésion tumorale primaire ou métastatique, jugée médicalement faisable, doit être réalisée
- Fonction hématologique, fonction des organes terminaux et fonction cardiovasculaire adéquates, telles que définies dans le protocole
- moins...
Critères d'exclusion
- Métastases du système nerveux central (CNS) non contrôlées connues (progressant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle symptomatique) et/ou méningite carcinomateuse
- Traitement antérieur avec tout inhibiteur de l'hélicase WRN
- Patients atteints du syndrome de Werner (WRN) connu
- plus...
- Traitement avec des inducteurs CYP3A4 modérés ou forts dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
- Traitement avec des inhibiteurs CYP3A4 ou P-glycoprotéine modérés ou forts dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
- Grossesse, allaitement ou intention de devenir enceinte pendant l'étude
- Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficience immunitaire avec quelques exceptions
- Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite
- Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (tels que des corticostéroïdes) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude avec quelques exceptions
- Traitement avec un organe transplanté/tissu de greffe
- Incapacité ou refus d'avaler des pilules
- Syndrome de malabsorption ou autre condition qui interférerait avec l'absorption entérale
- Hypersensibilité ou intolérance connue aux ingrédients de la formulation du médicament à l'étude, y compris les patients atteints de troubles génétiques rares tels que la galactosémie, l'intolérance au glucose-galactose ou la déficience congénitale en lactase
- Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne (y compris mais sans s'y limiter la tuberculose et la maladie mycobactérienne atypique), parasitaire ou autre infection active ou non contrôlée connue (à l'exception des infections fongiques des lits d'ongles), ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques intraveineux ou une hospitalisation dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du médicament (lié à l'achèvement du traitement antibiotique, sauf en cas de fièvre tumorale) ou 6 mois pour tout abcès intracrânien
- Test positif au dépistage pour le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), selon les normes de diagnostic locales et conformément aux lois et règlements locaux
- Diabète non contrôlé ou hyperglycémie symptomatique (c'est-à-dire bien contrôlée définie comme une hémoglobine A1c au dépistage <8% et sans acidocétose urinaire)
- Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire significative dans les 6 mois précédant le Jour 1 de l'administration du médicament à l'étude
- Dépendance ou abus d'alcool ou de drogues
- moins...
- Pathologies requises
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Anomalies génétiques requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
1 centre investigateur en cours de recrutement
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Sponsors
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