Étude de la monothérapie par BMS-986504 et en association avec d'autres agents chez des participants atteints de tumeurs solides avancées et/ou métastatiques présentant une délétion homozygote du gène MTAP (MountainTAP-5)

Médicaments administrés

• Nivolumab
  Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• BMS-986504
  Le BMS-986504 est un inhibiteur sélectif de PRMT5 (Protein Arginine Methyltransferase 5) conçu pour traiter les tumeurs présentant une délétion homozygote du gène MTAP (Methylthioadenosine Phosphorylase) en cours de développement.
• RMC-6236 (Daraxonrasib)
  Le RMC-6236 (Daraxonrasib) est un inhibiteur multi‑sélectif RAS(ON) qui vise à bloquer l’activité de nombreuses formes actives de protéines RAS oncogéniques, un des moteurs les plus fréquents de cancers solides. Il bloque l’état actif (GTP‑lié) des protéines RAS mutées ou sauvages (KRAS, NRAS, HRAS) responsables de la croissance et de la survie tumorale dans de nombreux cancers.
• Relatlimab
  Le Relatlimab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire LAG-3 (lymphocyte-activation gene-3). Il est utilisé en association avec le nivolumab, dans un traitement combiné vendu sous le nom Opdualag.
• Temozolomide
  Le MTIC est le métabolite actif du témozolomide (et de la dacarbazine), et possède des propriétés alkylantes. Les lésions de l'ADN sont censées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé et engendrer la mort cellulaire.
• Pumitamig
  Anticorps bispécifique en cours de développement ciblant PD-L1 et VEGF-A.
• Pémétrexed
  Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate qui agit en interrompant des processus métaboliques essentiels à la réplication cellulaire en phase S. En inhibant trois enzymes folates-dépendantes (DHFR, TS et GFRT) impliquées dans la synthèse des nucléotides (thymines et purines), il bloque la synthèse de la thymidine et des bases puriques et donc de l'ADN et de l'ARN.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Nab-Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l'albumine afin de faciliter l'absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).
• Gemcitabine
  La gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l'ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l'ADN.
• Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.

Description des bras de traitement

Partie 1a (EXPÉRIMENTALE) : Bras de monothérapie expérimentale évaluant le BMS-986504 seul. Les participants reçoivent des doses spécifiques de BMS-986504 à des jours définis afin d’évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’activité antitumorale préliminaire.

Partie 1b (EXPÉRIMENTALE) : Bras d’expansion de monothérapie expérimentale évaluant le BMS-986504 seul. Les participants reçoivent des doses spécifiques de BMS-986504 à des jours définis afin de mieux caractériser la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire.

Partie 2 : Cohorte 1 (EXPÉRIMENTALE) : Bras d’association expérimentale du BMS-986504 avec le pumitamig et une chimiothérapie (comprenant le pémétrexed, le carboplatine, le paclitaxel et le nab-paclitaxel). Les participants reçoivent des doses spécifiques de tous les agents à des jours définis afin d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’activité antitumorale préliminaire.

Partie 2 : Cohorte 2a (EXPÉRIMENTALE) : Bras expérimental d’une combinaison de BMS-986504 et de daraxonrasib. Les participants reçoivent des doses spécifiques des deux médicaments à des jours définis afin d’évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité préliminaire.

Partie 2 : Cohorte 2b (EXPÉRIMENTALE) : Bras expérimental d’une combinaison de BMS-986504 et de daraxonrasib. Les participants reçoivent des doses spécifiques des deux médicaments à des jours définis afin d’évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité préliminaire.

Partie 2 : Cohorte 2c (EXPÉRIMENTALE) : Bras expérimental d’une trithérapie associant le BMS-986504, le daraxonrasib et une chimiothérapie (incluant le nab-paclitaxel et la gemcitabine). Les participants reçoivent des doses spécifiques de tous les agents à des jours définis afin d’évaluer la sécurité et l’activité antitumorale préliminaire.

Partie 2 : Cohorte 3 (EXPÉRIMENTALE) : Bras expérimental d’association du BMS-986504 avec le nivolumab et le relatlimab (association fixe). Les participants reçoivent des doses spécifiques à des jours définis afin d’évaluer la sécurité, la tolérance et l’activité antitumorale préliminaire.

Partie 2 : Cohorte 4 (EXPÉRIMENTALE) : Bras expérimental d’association du BMS-986504 avec le témozolomide et la radiothérapie. Les participants reçoivent des doses spécifiques de BMS-986504 et de témozolomide à des jours définis, en association avec la radiothérapie, afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité préliminaire.

Critères d'inclusion

• Le participant doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de malignité tumorale solide avancée et/ou métastatique avec une délétion homozygote du gène MTAP détectée dans le tissu tumoral.
• Selon la cohorte inscrite, les participants doivent avoir reçu des thérapies standard appropriées à leur type et stade de tumeur avec progression de la maladie après le traitement le plus récent (il ne doit pas y avoir de traitement disponible avec une intention curative ou le participant est inéligible ou refuse le traitement) ou être naïf de traitement sans antécédent de thérapie anticancéreuse systémique pour leur maladie non résécable ou métastatique.
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Critères d'exclusion

• Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de PRMT5 ou de méthionine adénosyl transférase 2A (MAT2A).
• Les participants ne doivent pas avoir de métastases cérébrales actives ou de méningite carcinomateuse. Les participants sont éligibles si les métastases cérébrales sont adéquatement traitées et que les participants sont neurologiquement stables pendant au moins 2 semaines avant l'inscription sans utilisation de corticostéroïdes ou sont sous une dose stable ou décroissante de 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).
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