[EMBOLD PanTumor-101] Étude du GSK5764227 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Médicaments administrés

• GSK5764227
  Le GSK5764227 (Ris-Rez ou Risvutatug rezetecan) est un conjugué anticorps‑médicament (ADC) conçu pour cibler la protéine B7‑H3 en cours de développement.
• Cisplatine
  Antinéoplasique cytostatique. Ses propriétés biochimiques sont similaires à celles des alkylants. Sa cible d'action élective est l'ADN auquel la molécule se lie.
• Carboplatine
  Sel de platine appartenant à la famille des alkylants. Il forme des adduits au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l'ADN sont ainsi inhibées.
• Atezolizumab
  L'atezolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD-L1/PD-1. Cela a pour conséquence d’induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral. L’atezolizumab a été conçu pour ne pas générer de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Durvalumab
  Le durvalumab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ ) entièrement humain, à haute affinité qui bloque de manière sélective les interactions entre PD-L1 et à la fois PD-1 et CD80 (B7.1) tout en laissant intacte l’interaction PD-1/PD-L2. Le durvalumab n’induit pas de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Le blocage sélectif des interactions entre PD-L1/PD-1 et PD-L1/CD80 augmente les réponses immunitaires antitumorales.
• Cetuximab
  Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique (IgG1) inhibant de manière compétitive la liaison de l’EGF au récepteur EGFR. L’inhibition de la fonction du récepteur à l’EGF permet le contrôle de nombreux processus oncogéniques et en particulier le contrôle de la prolifération cellulaire tumorale. L'engagement de l'EGFR par le cetuximab provoque son internalisation, réduisant ainsi la signalisation médiée par celui-ci. Enfin, le cetuximab lié à l'EGFR peut déclencher une cytotoxicité dépendante de l'anticorps, induisant la lyse des cellules tumorales.
• Bevacizumab
  Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
• Tarlatamab
  Le Tarlatamab (AMG 757) est un anticorps bispécifique (BiTE®) dirigé contre la DLL3 (Delta-like ligand 3) et le CD3 des lymphocytes T. Il permet de rapprocher les lymphocytes T des cellules tumorales exprimant DLL3 et d’induire leur destruction via une cytotoxicité cellulaire dépendante des lymphocytes T.
• Dostarlimab
  Le Dostarlimab est un anticorps monoclonal utilisé en oncologie comme immunothérapie ciblant le point de contrôle PD‑1 (Programmed Death‑1). C’est un médicament approuvé pour certains cancers et fait partie de la classe des inhibiteurs de PD‑1

Description des bras de traitement

Phase 1a : Escalade de dose - Monothérapie par GSK5764227 : Bras d’escalade de dose expérimental en monothérapie évaluant la sécurité, la tolérance, l’activité clinique et la pharmacocinétique du GSK5764227 chez des participants adultes atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques qui ont progressé ou sont devenus intolérants à tous les traitements standards disponibles.

Phase 1a - Escalade de dose - Thérapie combinée : Bras expérimental d’escalade de dose combinée évaluant la sécurité, la tolérance, l’activité clinique et la pharmacocinétique du GSK5764227 administré avec une chimiothérapie au platine et des anticorps de point de contrôle/ciblés chez des adultes atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques ayant reçu ≤ 3 lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique.

Critères d'inclusion

• Pour l'escalade de dose en monothérapie : les participants doivent avoir progressé ou être devenus intolérants à toutes les thérapies SOC disponibles
• Participants avec des tumeurs solides avancées/métastatiques confirmées histologiquement
• Pour l'escalade de dose en combinaison : les participants doivent avoir reçu 3 lignes ou moins de thérapie anticancéreuse systémique antérieure dans le cadre avancé/métastatique
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Critères d'exclusion

• Tumeur cérébrale primaire ou preuve de métastases cérébrales (sauf si répondant aux critères suivants en même temps : asymptomatique ; médicalement stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose ; aucun traitement par stéroïdes requis pendant au moins 4 semaines avant la première dose ; et aucun déplacement de la ligne médiane dû à une hernie) ; ou progression non traitée due à des métastases cérébrales ou à une tumeur cérébrale primaire pendant ou après le dernier traitement avant le dépistage ; ou preuve d'une implication méningée/tronc cérébral ; ou preuve d'une compression de la moelle épinière (détectée par examen radiographique, symptomatique ou non)
• A reçu une thérapie anticancéreuse antérieure dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude ou doit continuer ces médicaments pendant l'étude
• Traitement antérieur avec orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd, ou d'autres agents ciblant B7-H3
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