Étude du zanzalintinib en association avec une immunothérapie ou d'autres agents chez des participants atteints de tumeurs solides

Médicaments administrés

• Zanzalintinib
  Inhibiteur de tyrosine kinases administré par voie orale en cours de développement.
• Nivolumab
  Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Ipilimumab
  L'ipilimumab, anticorps monoclonal humain (IgG1), interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab potentialise les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération et à l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action de l'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.
• Relatlimab
  Le Relatlimab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire LAG-3 (lymphocyte-activation gene-3). Il est utilisé en association avec le nivolumab, dans un traitement combiné vendu sous le nom Opdualag.

Description des bras de traitement

Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab 480 mg IV toutes les 4 semaines. Évalué dans différentes cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.

Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab + Ipilimumab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab et à l'ipilimumab. Ipilimumab 1 mg/kg IV toutes les 3 semaines pendant quatre doses ; évalué dans différentes cohortes d'expansion.

Cohortes d'expansion Zanzalintinib en monothérapie : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour en monothérapie ; évalué dans plusieurs cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.

Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab + Relatlimab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab et au relatlimab par voie IV ; évalué dans des cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.

Critères d'inclusion

• Tumeur solide confirmée cytologiquement ou histologiquement qui est non résécable, localement avancée ou métastatique
• Participants avec un CHC localement avancé, ou métastatique et/ou non résécable qui n'est pas susceptible de traitement curatif ou de thérapie locorégionale
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Critères d'exclusion

• Participants avec un carcinome fibrolamellaire connu, un CHC sarcomatoïde, ou un cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte
• Participants ayant reçu toute thérapie anticancéreuse locale, y compris la chirurgie, l'injection d'éthanol percutanée (PEI), l'ablation par radiofréquence (RFA), l'ablation par micro-ondes (MWA), la chimiothérapie par embolisation transartérielle (TACE) ou la radio-embolisation transartérielle (TARE) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l'étude
• Pour tous les cohortes d'escalade de dose : traitement antérieur avec le zanzalintinib. Pour tous les cohortes d'expansion : traitement antérieur avec le zanzalintinib, nivolumab, ipilimumab ou relatlimab avec les exceptions suivantes : traitement antérieur avec une thérapie ciblant PD-1/PD-L1, le gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3) et la protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques 4 (CTLA-4) pour une maladie localement avancée ou métastatique est autorisé pour la cohorte 2 (ccRCC), la cohorte 5 (UC), la cohorte 9 (NSCLC) et la cohorte 12 (ccRCC), et un traitement antérieur dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant est autorisé pour la cohorte 13 et la cohorte 14 (ccRCC 1L)
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne à moins d'être adéquatement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude
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