[SAFIR-ABC10] Médecine personnalisée pour les patients atteints d'un cancer biliaire avancé

Il s’agit d’un essai essai international, randomisé, contrôlé, ouvert, de phase 3, portant sur la thérapie d’entretien moléculaire ciblée versus traitement standard dans le cancer biliaire avancé. L’objectif de cet essai est d’évaluer si l’introduction d’une thérapie ciblée après 4 cycles du traitement standard actuel pour le cancer biliaire avancé est supérieure à la poursuite du traitement standard. L’essai est composé de deux phases :

• une phase de sélection initiale pour identifier une population de patients appropriée, au cours de laquelle un profil moléculaire de la tumeur du patient sera obtenu
• un essai comparatif randomisé dans lequel les patients dont la maladie est contrôlée après 4 cycles de traitement standard, et dont la tumeur présente une altération moléculaire ciblable, seront randomisés (2:1) pour recevoir soit une thérapie ciblée adaptée, soit pour continuer avec le traitement standard.

L’essai randomisé est composé de deux bras:

Bras expérimental: Thérapie moléculaire ciblée adaptée à l’altération génétique portée par la tumeur

• Futibatinib à la dose de 20 mg une fois par jour
• Ivosidenib à la dose de 500 mg une fois par jour
• Zanidatamab à la dose de 1 800 mg toutes les 3 semaines pour les patients < 70 kg et 2 400 mg toutes les 3 semaines pour les patients ≥ 70 kg
• Trastuzumab à la dose de charge de 8 mg/kg, puis 6 mg/kg toutes les 3 semaines + Nératinib à la dose de 240 mg une fois par jour
• Encorafénib à la dose de 450 mg une fois par jour + Binimétinib à la dose de 45 mg deux fois par jour
• Niraparib à la dose de 200 mg une fois par jour ou 300 mg une fois par jour

Bras comparateur actif - Contrôle: Poursuite du traitement standard de première intention pour le cancer des voies biliaires.

PHASE DE DÉPISTAGE

Critères d’inclusion:

• Cholangiocarcinome intrahépatique, périhilaire ou distal, ou carcinome de la vésicule biliaire (carcinome ampullaire exclu) prouvé histologiquement
• Maladie de novo ou récurrente, localement avancée (non résécable) ou métastatique
• Candidat à un traitement systémique de première intention (1L-SoC) ou a commencé le premier cycle de thérapie 1L-SoC

Critères d’exclusion :

• Contre-indication au 1L-SoC
• Patients candidats à une thérapie locorégionale
• Contre-indication à la biopsie tumorale en l’absence d’échantillon archivé approprié de tissu tumoral
• Traitement anticancéreux antérieur en contexte palliatif. Capécitabine adjuvante autorisée si terminée ≥ 183 jours avant l’entrée dans l’étude
• A reçu plus d’un cycle de traitement avec 1L-SoC
• Traitement antérieur par l’une des thérapies ciblées étudiées dans l’étude

ESSAI RANDOMISÉ

Critères d’inclusion:

• Profil moléculaire montrant que la tumeur abrite au moins une altération moléculaire ciblable avec une thérapie ciblée dans le portefeuille d’études (tel que déterminé par le MTB de l’essai)
• Contrôle de la maladie (stable ou réponse) après 4 cycles de 1L-SoC, par rapport à une évaluation de la maladie avant traitement, tel qu’évalué par l’investigateur
• Drainage biliaire adéquat, sans signe d’infection en cours

Critères d’exclusion :

• Progression de la maladie survenant à tout moment avant la randomisation, ou toxicité ayant conduit à l’arrêt du 1L-SoC avant la fin des 4 cycles complets
• Toxicités du 1L-SoC non résolues à un grade ≤ 1 (selon la version 5.0 des critères de terminologie commune du National Cancer Institute pour les événements indésirables [NCI-CTCAE v5.0]) avant la randomisation, à l’exception de l’alopécie
• Cancers à forte instabilité des microsatellites (MSI-H) ou à déficit de réparation des mésappariements (dMMR)
• Métastases du système nerveux central (SNC) non traitées, métastases symptomatiques du SNC ou radiothérapie pour métastases du SNC dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l’étude. Les métastases cérébrales stables et traitées sont autorisées (définies comme des sujets qui ne prennent plus de stéroïdes ni d’anticonvulsivants et qui sont neurologiquement stables sans signe de progression radiographique depuis au moins 4 semaines au moment de la sélection).
• Manifestation d’acouphènes et/ou de perte auditive depuis le début du traitement par cisplatine.
• Maladie leptoméningée connue. Si une maladie leptoméningée a été signalée par radiographie lors d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) de référence, mais n’est pas suspectée cliniquement par l’investigateur, le sujet doit être exempt de symptômes neurologiques.
• Traitement concomitant par la phénytoïne en usage prophylactique lorsque celui-ci ne peut se substituer à un autre traitement

CRITÈRES D’EXCLUSION SUPPLÉMENTAIRES POUR LES THERAPIES CIBLÉES SPÉCIFIQUES

Patients assignés à recevoir des thérapies orales :

• Incapacité ou réticence à avaler des pilules
• Antécédents de syndrome de malabsorption ou d’autres pathologies pouvant interférer avec l’absorption entérale. Par exemple, inflammation intestinale active (par ex. maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) nécessitant un traitement immunosuppresseur.
• D’autres critères spécifiques à chaque thérapie ciblée s’appliquent