[GERICO14] Comparaison du cyclophosphamide oral et de la doxorubicine chez les patients âgés de 65 ans et plus atteints d'un sarcome des tissus mous avancé ou métastatique
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La plupart des sarcomes des tissus mous (STM) avancés ou métastatiques sont malheureusement incurables, ce qui fait de la préservation de la qualité de vie du patient un objectif majeur, au même titre que l’allongement de sa survie.
L’âge n’est pas un critère d’inefficacité du traitement, mais les objectifs thérapeutiques évoluent avec l’âge et doivent être intégrés à la décision thérapeutique. Les patients âgés privilégient une vie autonome, la préservation de leurs fonctions cognitives et une bonne qualité de vie liée à leur état de santé. Ils sont donc réticents à recevoir un traitement qui n’améliore que faiblement l’espérance de vie au prix d’importantes pertes fonctionnelles.
Les patients âgés de 65 ans et plus représentent un tiers des patients atteints de STM. En l’absence de recommandations spécifiques, ces patients âgés reçoivent actuellement une chimiothérapie à base de doxorubicine en première ligne (comme recommandé pour les patients plus jeunes), avec un risque important de toxicité (notamment cardiaque). Dans cette population particulière, des études antérieures ont montré que le cyclophosphamide oral semble avoir une activité prometteuse, associée à une toxicité très acceptable.
L’étude GERICO vise donc à comparer la chimiothérapie standard à base de doxorubicine avec le cyclophosphamide oral pour le traitement des patients âgés atteints de STS.
Médicaments administrés
-
Doxorubicine
La doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l'inhibition de la topo-isomérase II, l'intercalation avec les polymérases de l'ADN et de l'ARN, l'inhibition de l'hélicase et la formation de radicaux libres. -
Cyclophosphamide
Agent alkylant de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées. Il s'agit d'une "pro-drogue" qui doit être transformée en métabolite actif (4-hydroxyperocyclophosphamide) par oxydation (CYP3A4), lui-même métabolisé en aldophosphamide et acroléine (responsable de la toxicité vésicale). Les métabolites actifs sont responsables de l'activité anti-tumorale : alkylation des brins d'ADN avec formation de ponts intra- ou inter-caténaires aboutissant au blocage de la transcription, de la réplication et donc de la mitose. La cellule entre ainsi en apoptose.
Description des bras de traitement
Doxorubicine (COMPARATEUR ACTIF) : Doxorubicine par voie intraveineuse à la dose de 60 mg/m² au cycle 1, puis à la dose de 75 mg/m² aux cycles 2 à 6, toutes les 21 jours, administrée avec le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF) et le dexrazoxane comme comparateur actif.
Cyclophosphamide (EXPÉRIMENTAL) : Cyclophosphamide par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour, selon un schéma d’une semaine de traitement suivie d’une semaine d’arrêt, poursuivi jusqu’à 2 ans, en cas de toxicité inacceptable, de progression de la maladie, de retrait du consentement ou de décès ; bras expérimental.
Critères d'inclusion
- Âge ≥ 65 ans (les critères d’inclusion seront gérés de manière à garantir qu’au moins 50 % des patients randomisés auront ≥ 75 ans)
- Diagnostic de sarcome des tissus mous confirmé histologiquement par le Réseau de Référence en Pathologie des Sarcomes et des Viscères (RRePS)
- Maladie métastatique ou localement avancée non résécable par chirurgie, radiothérapie ou traitement multimodal à visée curative. La radiothérapie palliative est autorisée uniquement si elle est dirigée directement sur une lésion non ciblée.
- Documentation de la progression de la maladie au cours des 6 derniers mois précédant la randomisation
- Score G8 > 14
- plus...
- Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai. Si le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance choisie par lui, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit son consentement.
- Espérance de vie d'au moins 6 mois
- Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2
- Valeur de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique synchronisée (MUGA) ≥ 55 %
- Fonction médullaire, rénale et hépatique adéquate, attestée par les paramètres suivants dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude : 1. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³ 2. Plaquettes ≥ 100 000/mm³ 3. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL 4. Créatinine sérique ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) 5. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 50 ml/min/1,73 m² (calculé selon la formule MDRD) 6. Aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 fois la LSN (≤ 5,0 fois la LSN chez les patients présentant une atteinte hépatique liée à leur cancer) 7. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN 8. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN en cas d'atteinte hépatique par le cancer) 9. Albumine sérique > 25 g/L 10. Temps de prothrombine (TP) / Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN. Les patients sous traitement par un agent tel que la warfarine ou l'héparine pourront participer à l'étude, à condition qu'il n'existe aucun antécédent d'anomalie des paramètres de coagulation. Un suivi rapproché, avec des évaluations hebdomadaires au minimum, sera effectué jusqu'à stabilisation du TP/INR, selon une mesure pré-dose définie par les pratiques cliniques locales.
- Les patients de sexe masculin doivent s'engager à utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de leur participation à l'essai et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Une contraception efficace est définie comme toute méthode (ou combinaison de méthodes) médicalement recommandée, conformément aux pratiques de soins courantes.
- Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale (ou équivalent).
- Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement, les analyses de laboratoire et les autres procédures de l'étude, y compris le suivi.
- Maladie mesurable, définie comme au moins une lésion mesurable unidimensionnellement sur un scanner, telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1).
- moins...
Critères d'exclusion
- Traitement systémique antérieur pour un sarcome avancé ou métastatique
- Antécédents de traitement néoadjuvant ou adjuvant par anthracyclines pour un sarcome localisé
- Sarcome des tissus mous présentant les sous-types histologiques suivants : dermatofibrosarcome protubérant, tumeur desmoïde, rhabdomyosarcome alvéolaire ou embryonnaire, tumeur desmoplastique à petites cellules rondes, sarcome de Kaposi, tumeur stromale gastro-intestinale, tumeurs neuroectodermiques périphériques
- Sarcome osseux primitif (y compris l'ostéosarcome, la tumeur d'Ewing, le chondrosarcome et le chordome)
- Métastases symptomatiques ou connues du système nerveux central (SNC)
- plus...
- Antécédents connus ou concomitants de cancer susceptibles d'affecter l'espérance de vie, selon l'avis de l'investigateur, et antécédents de radiothérapie médiastinale au cours des cinq dernières années.
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie à ciel ouvert ou traumatisme important survenu dans les 28 jours précédant le premier jour du traitement
- Maladie cardiovasculaire active, incluant l'une des affections suivantes : insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA ≥ 2), angine de poitrine instable (symptômes d'angine au repos), angine de poitrine d'apparition récente (survenue au cours des 3 derniers mois), cardiopathie inflammatoire aiguë, arythmie sévère, risque hémorragique élevé, accident vasculaire cérébral survenu au cours des 6 derniers mois.
- Hypertension artérielle de grade > 2 non contrôlée. (Pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
- Infection en cours ≥ Grade 2 selon les critères communs de terminologie des événements indésirables du NCI, version 5.0 (CTCAE v5.0)
- Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- Antécédents connus d'hépatite B ou C chronique
- Historique des allogreffes d'organes
- Cystite hémorragique aiguë préexistante, obstruction des voies urinaires, infection aiguë des voies urinaires
- Toute maladie ou affection concomitante susceptible d’interférer avec le déroulement de l’étude, ou qui, de l’avis de l’investigateur, présenterait un risque inacceptable pour le sujet participant à cette étude, constitue un critère d’exclusion.
- Toxicomanie ou affection médicale pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de celle-ci.
- Hypersensibilité connue à l'un des médicaments étudiés, aux classes de médicaments étudiées ou aux excipients de la formulation
- Incapacité à avaler des médicaments par voie orale, toute affection de malabsorption.
- Personnes privées de liberté ou placées sous protection ou tutelle
- Participation à un autre essai thérapeutique dans les 30 jours précédant la randomisation et pendant l'étude
- Les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué contre des maladies telles que la grippe, la varicelle, le zona, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la tuberculose, le rotavirus ou la fièvre jaune dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament expérimental sont exclus. Ces vaccinations sont interdites pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière administration du médicament expérimental.
- Les patients qui ne souhaitent pas ou ne peuvent pas se conformer au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- ECOG Maximum
- Âge minimum
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Sarcome et GIST
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Sarcome des tissus mous
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Localement avancé
Métastatique
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Aucune
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Naïf de traitement systémique
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2 - Mobile et capable de s'occuper de lui-même pou...
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