[MagnetisMM-6] Étude visant à évaluer les effets de l'association elranatamab, daratumumab et lénalidomide par rapport à l'association daratumumab, bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non candidats à une greffe.

Médicaments administrés

• Elranatamab
  L’elranatamab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T qui se lie au CD3-epsilon sur les lymphocytes T et à l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) exprimé sur les plasmocytes, les plasmablastes et les cellules myélomateuses. La liaison de l’elranatamab au BCMA exprimé sur les cellules tumorales et au CD3 exprimé sur les lymphocytes T est indépendante de la spécificité du récepteur des lymphocytes T (TCR) natif ou de la dépendance aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe 1. L’elranatamab a activé les lymphocytes T, entraîné la relargage des cytokines pro-inflammatoires et provoqué la lyse des cellules du myélome multiple.
• Daratumumab
  Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des plasmocytes de myélome multiple.
• Lenalidomide
  Le lenalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 . Dans les SMD avec del 5q, la caséine kinase 1A1 est exprimée de manière haplo-insuffisante. Le lénalidomide induit l’ubiquitination de la caséine kinase 1A1 par le complexe Cereblon et induit plus spécifiquement l’apoptose des cellules présentant la délétion 5q.
• Bortezomib
  Le bortezomib est un traitement ciblé qui inhibe de façon sélective le protéasome et interrompt les voies essentielles à la survie et à la croissance des cellules. ➢ Il inhibe l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères (un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine). ➢ Bloque la protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse. ➢ Produit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. ➢ Affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse. ➢ Augmente de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et inhibe la fonction ostéoclastique.

Description des bras de traitement

Partie 2, bras randomisé A : Elranatamab + Daratumumab + Lénalidomide (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental de la partie 2 randomisée évaluant l’elranatamab, le daratumumab et le lénalidomide chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une greffe.

Partie 2, bras randomisé B : Daratumumab + Bortézomib + Lénalidomide + Dexaméthasone (COMPARATEUR ACTIF) : Bras comparateur actif de la partie 2 randomisée évaluant le traitement standard par daratumumab, bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone.

Critères d'inclusion

• Diagnostic de myélome multiple (MM) tel que défini par les critères de l'IMWG (Rajkumar et al., 2014)
• Maladie mesurable basée sur les critères de l'IMWG définie par au moins 1 des éléments suivants : • Protéine M sérique ≥1 g/dL ; • Excrétion de protéine M urinaire ≥200 mg/24 heures ; • FLC impliqué ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) ET rapport anormal de l'immunoglobuline sérique kappa à lambda FLC (<0,26 ou >1,65).
• Myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM) non éligible à la transplantation défini comme : • Participants non considérés comme candidats à une chimiothérapie à forte dose et à une ASCT en raison de l'âge ; ou • Participants avec des comorbidités importantes susceptibles d'avoir un impact négatif sur la tolérance à la chimiothérapie à forte dose et à l'ASCT.
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Critères d'exclusion

• Myélome multiple indolent.
• Gammopathie monoclonale de signification indéterminée.
• Macroglobulinémie de Waldenström.
• Leucémie à cellules plasmatiques.
• Pour les participants atteints de MMND : antécédents de traitement systémique du MM, à l’exception d’une courte cure de corticostéroïdes (soit une dose totale de 160 mg de dexaméthasone ou équivalent avant la première administration du traitement à l’étude). Une dose cumulée de corticostéroïdes systémiques équivalente à ≥ 20 mg de dexaméthasone pendant la période de sélection.
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