Chimiothérapie de deuxième ligne par doublet (FOLFOX ou FOLFIRI) associée au fruquintinib versus chimiothérapie par doublet (FOLFOX ou FOLFIRI) associée au bévacizumab dans le cancer colorectal métastatique
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Le traitement de deuxième ligne standard du cancer colorectal métastatique (CCRm) repose sur une chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) associée à un agent anti-angiogénique, tel que le bévacizumab ou l’aflibercept. Le maintien de l’inhibition du VEGF entre les traitements de première et de deuxième ligne a démontré des bénéfices cliniques modestes, des analyses exploratoires suggérant que le bévacizumab est plus efficace dans les tumeurs de petite taille. L’essai ULYSSE vise à évaluer l’efficacité et la tolérance du fruquintinib, un puissant agent anti-angiogénique, associé à une chimiothérapie de deuxième ligne (FOLFOX ou FOLFIRI) chez les patients atteints d’un CCRm BRAF de type sauvage et MSS, en échec de traitement antérieur.
Médicaments administrés
-
Fruquintinib
Le Fruquintinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase des VEGFR-1, - 2 et -3, dont les effets antitumoraux résultent de la suppression de l'angiogenèse tumorale -
Bevacizumab
Anticorps monoclonal humanisé (IgG1) anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Il se lie au VEGF, facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale. -
Folfox
Protocole comprenant l’administration de 2 médicaments : 5-Fluoro-uracile associé à l’acide folique ELOXATINE (Oxaliplatine). -
Folfiri
Protocole de chimiothérapie composé de 5-fluorouracile, de leucovorine calcique [acide folinique] ou de lévoleucovorine et d’irinotécan.
Description des bras de traitement
Bras expérimental A FOLFOX/FOLFIRI + Fruquintinib (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental utilisant une chimiothérapie combinée (FOLFOX si FOLFIRI était administré en première ligne, ou inversement) associée au Fruquintinib par voie orale (5 mg par jour du jour 1 au jour 21 de chaque cycle de 28 jours). Expérimental.
Bras contrôle B FOLFOX/FOLFIRI + Bevacizumab (COMPARATEUR ACTIF) : Bras contrôle utilisant une chimiothérapie combinée (FOLFOX si FOLFIRI était administré en première ligne, ou inversement) associée au Bevacizumab par voie intraveineuse (5 mg/kg les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours). Comparateur actif.
Critères d'inclusion
- Patients présentant un diagnostic histologiquement confirmé de cancer colorectal métastatique (mCRC), avec une progression documentée de la maladie (selon RECIST v1.1, évaluée par l'investigateur et confirmée par tomodensitométrie ou IRM).
- Les patients doivent avoir reçu un traitement de première ligne par bévacizumab ou un inhibiteur de l'EGFR, en association avec le protocole FOLFOX ou FOLFIRI, pour un cancer colorectal métastatique non résécable. Les patients ayant présenté une progression pendant la chimiothérapie adjuvante (FOLFOX) ou dans les 6 mois suivant sa fin sont éligibles à l'inclusion.
- Les patients doivent présenter une tumeur non résécable au moment de leur inclusion.
- Métastases non opérables et/ou non thermoablables et/ou non radiothérapiques
- plus...
- Âge ≥ 18 ans et ≤ 80 ans ; à condition que le score du questionnaire gériatrique G8 soit > 14 pour les patients âgés de 75 ans ou plus.
- État de performance OMS 0 ou 1
- Paramètres disponibles pour calculer le score SPOD : indice de performance de l’OMS, hémoglobine, nombre de plaquettes, rapport globules blancs/nombre absolu de neutrophiles, lactate déshydrogénase (LDH), phosphatase alcaline et nombre de sites métastatiques.
- Fonctions hépatiques adéquates : bilirubine totale < 2,5 LSN, AST et ALT ≤ 5 LSN
- Fonctions hématologiques (hémoglobine ≥ 10 g/dL, plaquettes ≥ 100 G/L, neutrophiles ≥ 1,5 G/L) et rénales (clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon CKD-EPI) adéquates
- Protéinurie < 2+ (analyse d'urine par bandelette réactive) (si 2+ ou plus, la protéinurie doit être ≤1 g/24 heures)
- Espérance de vie ≥ 3 mois
- Les femmes en âge de procréer doivent s'engager à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant l'essai et pendant au moins 15 mois après l'arrêt des traitements expérimentaux. Les hommes ayant des relations sexuelles avec des femmes en âge de procréer doivent s'engager à utiliser une contraception pendant le traitement et pendant au moins 12 mois après l'arrêt des traitements expérimentaux.
- Capacité du patient à comprendre, signer et dater la note d'information et le formulaire de consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale
- Échantillon tumoral et rapport d'anatomopathologie disponibles pour prélèvement
- Les patients doivent présenter au moins une lésion métastatique mesurable/évaluable selon les critères RECIST v1.1 ; des images doivent être disponibles pour le prélèvement.
- moins...
Critères d'exclusion
- Les patients ayant reçu plus d'un traitement systémique antérieur
- Protocole FOLFIRINOX +/- thérapie ciblée en première ligne
- Statut RAS inconnu
- tumeur mutée BRAF V600E
- Tumeur MSI/dMMR
- Métastase cérébrale connue
- Carcinomatose péritonéale connue en présence de signes d'occlusion ou de subocclusion clinique
- plus...
- Vaccins vivants atténués 30 jours avant le début du traitement
- fracture osseuse non traitée
- Diathèse hémorragique ou coagulopathie significative (en l'absence de traitement anticoagulant)
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie à ciel ouvert ou lésion traumatique majeure au cours des 30 jours précédents ou nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'essai
- Femmes enceintes ou allaitantes ou patientes sans contraception adéquate
- Déficit connu en uridine diphosphate glucuronyltransférase (UGT1A1) ou maladie de Gilbert connue
- Hypersensibilité à l'un des médicaments étudiés ou à l'un de ses excipients
- Antécédents d'ulcère gastrique, d'infarctus du myocarde, de coronaropathie sévère ou de dysfonction cardiaque sévère au cours des 6 mois précédant le début du traitement.
- Patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (uracilemie ≥ 16 ng/mL)
- Incapacité à avaler des capsules
- Inducteurs puissants du CYP3A4 (traitement par millepertuis (Hypericum perforatum), fampicine, phénobarbital, primidone, phénytoïne et carbamazépine)
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4, utilisation continue d'antifongiques azolés (posaconazole, voriconazole, itraconazole, isavuconazole), ritonavir, vérapamil, diltiazem, jus de pamplemousse (équivalent à un demi-pamplemousse frais par jour)
- Traitement concomitant ou récent par sorivudine ou ses analogues (y compris la brivudine) dans les 4 semaines précédant l'administration du traitement prévu par le protocole (lié au fluorouracile)
- Traitement concomitant par la phénytoïne ou ses analogues
- Intervalle QT/QTc > 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes
- Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg) ou antécédents de crise hypertensive (pression artérielle systolique > 20 mmHg) ou d'encéphalopathie hypertensive
- Antécédents d'événements thromboemboliques veineux, notamment de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire, au cours du mois précédant l'inclusion dans l'étude.
- Antécédents d'accident vasculaire cérébral et/ou d'accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 12 derniers mois
- Le compteur de neuropathie résiduelle à l'oxaliplatine (grade ≥ 2) indique l'administration de FOLFOX
- Persistance de symptômes cliniquement significatifs après un événement thromboembolique malgré un traitement anticoagulant
- Thromboembolie artérielle (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire) survenant sous traitement antiangiogénique
- Autres cancers actifs ou antécédents de cancer traité au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ou de tout autre carcinome in situ considéré comme guéri.
- Les personnes privées de liberté, sous tutelle ou incapables de donner leur consentement
- Incapacité à se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques
- moins...
- Pathologies requises
- Sous-types histologique requis
- Stade requis
- Anomalies génétiques exclues
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
- Âge maximum
-
Cancer du colon
Cancer du rectum
-
Adénocarcinome
-
Métastatique
-
MSI/dMMR
-
1
-
Chimiothérapie
Thérapie ciblée
-
Naïf de traitement systémique
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1 - Restreint dans les activités physiques fatigan...
-
18
-
80
Centres d'investigation
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