[MK-5684-004] Etude sur l'OPEVESOSTAT (MK-5684) par rapport à un agent hormonal alternatif de nouvelle génération (NHA) dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration après traitement par un NHA

Il s’agit d’une étude de phase 3, randomisée et ouverte sur le MK-5684 par rapport à l’acétate d’abiratérone ou à l’enzalutamide chez des participants atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) qui a progressé pendant ou après un traitement antérieur avec un agent hormonal de nouvelle génération (NHA).

L’Opevesostat (ODM208) est un inhibiteur oral sélectif, non stéroïdien du CYP11A1 en cours de développement. Il réalise une inhibition rapide, complète, durable et réversible de la biosynthèse des hormones stéroïdes.

L’Acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes. Il est transformé in vivo en abiratérone qui inhibe de manière sélective et irréversible la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, le CYP17, (enzyme nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques). Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l’androstènedione, par 17α-hydroxylation. L’inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production d’ACTH et de minéralocorticoïdes (minimisé grâce à l’administration concomitante de corticoïdes). L’avantage de l’abiratérone par rapport aux analogues de la LH-RH est qu’elle réduit la production d’androgènes dans les testicules mais aussi dans les glandes surrénales et dans la tumeur.

L’Enzalutamide réalise une inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leurs récepteurs, inhibition de la translocation nucléaire des récepteurs activés ainsi que leur fixation à l’ADN et ce, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes ou dans les cellules cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Il freine ainsi la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose et la régression tumorale.

L’ étude est composée de deux bras:

Bras expérimental - traitement hormonal substitutif (THS) + opévésostat: Administration d’opevesostat à la dose de 5 mg par voie orale deux fois par jour + dexaméthasone 1,5 mg par voie orale et acétate de fludrocortisone 0,1 mg par voie orale, une fois par jour (QD) en continu jusqu’à progression de la maladie. 100 mg d’hydrocortisone (orale ou intramusculaire [IM]) seront également fournis aux participants pour être utilisés comme médicament de secours.

Bras comparateur actif - Agent hormonal alternatif de nouvelle génération (NHA): Administration de 1 000 mg d’abiratérone une fois par jour par voie orale + prednisone 5 mg deux fois par jour par voie orale ou enzalutamide 160 mg une fois par jour par voie orale jusqu’à progression de la maladie.

Critères d’inclusion::

• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans histologie à petites cellules
• Présente des preuves actuelles de maladie métastatique à distance (maladie M1) documentées soit par des lésions osseuses à la scintigraphie osseuse et/ou une maladie des tissus mous démontrée par tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Présente une progression du cancer de la prostate pendant un traitement par privation androgénique (ADT) (ou après une orchidectomie bilatérale) dans les 6 mois précédant le screening
• Présente une maladie qui a progressé pendant ou après un traitement par un agent hormonal de nouvelle génération (NHA) pour le cancer de la prostate hormono-sensible (HSPC), le cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (mHSPC) ou le cancer de la prostate hormono-sensible non métastatique (nmHSPC), pendant au moins 8 semaines. (au moins 14 semaines pour les participants présentant une progression osseuse) Remarque : les participants peuvent avoir reçu de l’acétate d’abiratérone et du docétaxel ou du darolutamide et du docétaxel pour la HSPC. Cependant, les participants ne doivent pas avoir reçu plus de six cycles de docétaxel et n’avoir présenté aucune progression radiographique de la maladie pendant le traitement par docétaxel.
• A une carence androgénique continue avec un taux de testostérone sérique <50 ng/dL (<1,7 nM)
• A déjà reçu un traitement par des inhibiteurs de la poly polymérase (PARPi) ou a été jugé inéligible pour recevoir un traitement par l’investigateur ou a refusé le traitement PARPi

Critères d’exclusion:

• A reçu une chimiothérapie à base de taxane et/ou une NHA pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)
• Présente une maladie gastro-intestinale
• Est incapable d’avaler des gélules/comprimés
• A des antécédents de dysfonctionnement hypophysaire
• A un diabète sucré mal contrôlé
• A des antécédents de convulsions dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé (CI) ou présente une condition pouvant prédisposer aux convulsions dans les 12 mois précédant la date d’inscription.
• A déjà reçu un traitement au radium pour le cancer de la prostate
• Participants sous dose instable d’hormonothérapie thyroïdienne dans les 6 mois précédant le début de l’intervention de l’étude
• Présente des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition:
  • qu’ils soient radiologiquement stables (c’est-à-dire sans signe de progression) pendant au moins 4 semaines, comme le confirme une imagerie répétée réalisée lors de la sélection de l’étude,
  • qu’ils soient cliniquement stables et qu’ils n’aient pas eu besoin de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement de l’étude.