Une étude visant à examiner les effets d'une nouvelle thérapie, le linvoseltamab, en association avec d'autres traitements anticancéreux chez les patients adultes atteints d'un myélome multiple résistant aux traitements standards actuels.

Médicaments administrés

• Linvoseltamab
  Le Linvoseltamab est un anticorps bispécifique en cours de développement. Il cible BCMA et CD3. Il se fixe sur la protéine BCMA présente à la surface des cellules de myélome et simultanément sur CD3, une molécule des lymphocytes T.
• Daratumumab
  Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des plasmocytes de myélome multiple.
• Carfilzomib
  Le carfilzomib est un inhibiteur sélectif et irréversible du protéasome 20S.
• Lenalidomide
  Le lenalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 . Dans les SMD avec del 5q, la caséine kinase 1A1 est exprimée de manière haplo-insuffisante. Le lénalidomide induit l’ubiquitination de la caséine kinase 1A1 par le complexe Cereblon et induit plus spécifiquement l’apoptose des cellules présentant la délétion 5q.
• Bortezomib
  Le bortezomib est un traitement ciblé qui inhibe de façon sélective le protéasome et interrompt les voies essentielles à la survie et à la croissance des cellules. ➢ Il inhibe l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères (un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine). ➢ Bloque la protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse. ➢ Produit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. ➢ Affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse. ➢ Augmente de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et inhibe la fonction ostéoclastique.
• Pomalidomide
  ➢ Action tumoricide anti-myélome directe ➢ Activités immunomodulatrices directes ➢ Inhibe le soutien des cellules stromales à la croissance des cellules malignes de myélome multiple ➢ Inhibe la prolifération des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Induit l’apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Renforce l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) ➢ Inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, TNF-α et IL-6) par les monocytes ➢ Inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales.

Description des bras de traitement

Cohorte 1 : Linvoseltamab + Daratumumab (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Daratumumab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du daratumumab. Le linvoseltamab est administré par perfusion intraveineuse ; le daratumumab par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée.

Cohorte 2 : Linvoseltamab + Carfilzomib (EXPÉRIMENTALE) : Linvoseltamab + Carfilzomib : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du carfilzomib. Le linvoseltamab et le carfilzomib sont administrés par perfusion intraveineuse.

Cohorte 3 : Linvoseltamab + Lénalidomide (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Lénalidomide : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du lénalidomide. Le linvoseltamab est administré par perfusion intraveineuse ; le lénalidomide par voie orale sous forme de capsule.

Cohorte 4 : Linvoseltamab + Bortézomib (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Bortézomib : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du bortézomib. Le linvoseltamab est administré par perfusion intraveineuse ; le bortézomib par perfusion intraveineuse ou injection sous-cutanée.

Cohorte 5 : Linvoseltamab + Pomalidomide (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Pomalidomide : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du pomalidomide. Le linvoseltamab est administré par perfusion intraveineuse ; le pomalidomide par voie orale sous forme de gélule.

Cohorte 6 : Linvoseltamab + Isatuximab (EXPÉRIMENTALE) : Linvoseltamab + Isatuximab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec de l’isatuximab. Le linvoseltamab et l’isatuximab sont administrés par perfusion intraveineuse.

Critères d'inclusion

• Pour les cohortes 1 à 6, chaque participant doit être atteint de RRMM avec progression après au moins 3 lignes de traitement, ou au moins 2 lignes de traitement et soit une exposition antérieure à au moins 1 anticorps anti-CD38, 1 médicament imide immunomodulateur (IMiD) et 1 inhibiteur du protéasome (PI), soit une double réfractarité à 1 PI et 1 IMiD, ou à la combinaison de 1 PI et 1 IMiD.
• Cohorte 4 : Un traitement antérieur par bortézomib est autorisé s’il a été bien toléré à la dose maximale approuvée. Les participants réfractaires au bortézomib peuvent être inclus dans la phase de recherche de dose s’ils sont réfractaires à trois classes de traitements (inhibiteur du protéasome, IMiD et anticorps anti-CD38). En revanche, les participants inclus dans la phase d’expansion de dose ne doivent pas être réfractaires au bortézomib. De plus, tous les participants doivent respecter un délai d’élimination d’au moins six mois après un traitement antérieur par bortézomib.
• Cohorte 3 : Un traitement antérieur par lénalidomide est autorisé s’il a été bien toléré à la dose maximale approuvée. Toutefois, le participant ne doit pas être réfractaire à un traitement combiné incluant 25 mg de lénalidomide. De plus, un délai d’élimination d’au moins 6 mois après tout traitement antérieur par lénalidomide (y compris le traitement d’entretien) est requis.
• Cohorte 2 : Un traitement antérieur par carfilzomib est autorisé s’il a été bien toléré à la dose maximale approuvée. Les participants réfractaires au carfilzomib peuvent être inclus dans la phase de recherche de dose s’ils sont réfractaires à trois classes de traitements (IP, IMiD, anticorps anti-CD38). Cependant, les participants inclus dans la phase d’expansion de dose ne doivent pas être réfractaires au carfilzomib. De plus, tous les participants doivent respecter un délai d’élimination d’au moins 6 mois après un traitement antérieur par carfilzomib.
• Cohorte 1 : Un traitement antérieur par daratumumab est autorisé s’il a été bien toléré. Cependant, les participants inclus dans la phase d’expansion ne doivent pas être réfractaires à un traitement contenant un anticorps anti-CD38. De plus, tous les participants doivent avoir respecté un délai d’au moins 6 mois entre deux traitements antérieurs par anticorps anti-CD38.
• Cohorte 6 : Un traitement antérieur par isatuximab est autorisé s’il a été bien toléré. De plus, les participants doivent respecter un délai d’élimination d’au moins 3 mois après un traitement antérieur par anticorps anti-CD38 avant leur inclusion.
• Cohorte 5 : Un traitement antérieur par pomalidomide est autorisé s’il a été bien toléré à la dose maximale approuvée. De plus, les participants doivent respecter un délai d’élimination d’au moins 6 mois après tout traitement antérieur par pomalidomide avant leur inclusion dans l’étude.
• plus...

Critères d'exclusion

• Diagnostic de la leucémie à plasmocytes, de l'amylose primitive à chaînes légères (à l'exclusion de l'amylose associée au myélome), de la macroglobulinémie de Waldenström (lymphome lymphoplasmocytaire) ou du syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)
• Participants présentant des lésions cérébrales ou une atteinte méningée connues liées au myélome multiple
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques et autologues, tels que décrits dans le protocole
• Sauf indication contraire dans un sous-protocole spécifique, un traitement antérieur par une immunothérapie à base de cellules T dirigée contre les anticorps bispécifiques BCMA et les activateurs bispécifiques de cellules T (BiTE), et les cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) BCMA (Remarque : les conjugués anticorps-médicament BCMA ne sont pas exclus)
• Cohorte 3 : 1. Syndrome de malabsorption connu ou affection gastro-intestinale (GI) préexistante pouvant altérer l'absorption du lénalidomide ; l'administration de lénalidomide par sonde nasogastrique ou par sonde de gastrostomie n'est pas autorisée.
• Cohorte 4 : 1. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2
• Cohorte 5 : 1. Syndrome de malabsorption connu ou affections gastro-intestinales préexistantes pouvant altérer l'absorption du pomalidomide ; l'administration de pomalidomide par sonde nasogastrique ou par sonde de gastrostomie n'est pas autorisée.
• plus...