Une étude visant à examiner les effets d'une nouvelle thérapie, le linvoseltamab, en association avec d'autres traitements anticancéreux chez les patients adultes atteints d'un myélome multiple résistant aux traitements standards actuels.

Médicaments administrés

• Linvoseltamab
  Le Linvoseltamab est un anticorps bispécifique en cours de développement. Il cible BCMA et CD3. Il se fixe sur la protéine BCMA présente à la surface des cellules de myélome et simultanément sur CD3, une molécule des lymphocytes T.
• Daratumumab
  Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des plasmocytes de myélome multiple.
• Carfilzomib
  Le carfilzomib est un inhibiteur sélectif et irréversible du protéasome 20S.
• Lenalidomide
  Le lenalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 . Dans les SMD avec del 5q, la caséine kinase 1A1 est exprimée de manière haplo-insuffisante. Le lénalidomide induit l’ubiquitination de la caséine kinase 1A1 par le complexe Cereblon et induit plus spécifiquement l’apoptose des cellules présentant la délétion 5q.
• Bortezomib
  Le bortezomib est un traitement ciblé qui inhibe de façon sélective le protéasome et interrompt les voies essentielles à la survie et à la croissance des cellules. ➢ Il inhibe l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères (un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine). ➢ Bloque la protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse. ➢ Produit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. ➢ Affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse. ➢ Augmente de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et inhibe la fonction ostéoclastique.
• Pomalidomide
  ➢ Action tumoricide anti-myélome directe ➢ Activités immunomodulatrices directes ➢ Inhibe le soutien des cellules stromales à la croissance des cellules malignes de myélome multiple ➢ Inhibe la prolifération des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Induit l’apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Renforce l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) ➢ Inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, TNF-α et IL-6) par les monocytes ➢ Inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales.

Description des bras de traitement

Cohorte 1 : Linvoseltamab + Daratumumab (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Daratumumab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du daratumumab administrés conformément au protocole.

Cohorte 2 : Linvoseltamab + Carfilzomib (EXPÉRIMENTALE) : Linvoseltamab + Carfilzomib : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du carfilzomib administrés conformément au protocole.

Cohorte 3 : Linvoseltamab + Lénalidomide (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Lénalidomide : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du lénalidomide administrés conformément au protocole.

Cohorte 4 : Linvoseltamab + Bortézomib (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Bortézomib : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du bortézomib administrés conformément au protocole.

Cohorte 5 : Linvoseltamab + Pomalidomide (EXPÉRIMENTAL) : Linvoseltamab + Pomalidomide : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec du pomalidomide administrés conformément au protocole.

Cohorte 6 : Linvoseltamab + Isatuximab (EXPÉRIMENTALE) : Linvoseltamab + Isatuximab : Bras expérimental : Les participants reçoivent du linvoseltamab en association avec de l’isatuximab administrés conformément au protocole.

Critères d'inclusion

• Cohorte 4 : Un traitement antérieur avec le bortezomib est autorisé s'il a été précédemment toléré à la dose complète approuvée, comme décrit dans le protocole
• Pour les cohortes 1 à 6, Myélome multiple réfractaire ou en rechute avec progression après au moins 3 lignes de traitement, ou au moins 2 lignes de traitement et soit exposition antérieure à au moins 1 anticorps anti-CD38, 1 médicament immunomodulateur (IMiD) et 1 inhibiteur du protéasome (PI), ou double-réfractaire à 1 PI et 1 IMiD, ou la combinaison de 1 PI et 1 IMiD
• Cohorte 2 : Un traitement antérieur avec le carfilzomib est autorisé s'il a été précédemment toléré à la dose complète approuvée, comme décrit dans le protocole
• Cohorte 1 : Un traitement antérieur avec le daratumumab est autorisé s'il a été précédemment toléré, comme décrit dans le protocole
• Cohorte 3 : Un traitement antérieur avec le léna-lidomide est autorisé s'il a été précédemment toléré à la dose complète approuvée, comme décrit dans le protocole
• Cohorte 5 : Un traitement antérieur avec le pomalidomide est autorisé s'il a été précédemment toléré à la dose complète approuvée, comme décrit dans le protocole
• Cohorte 6 : Un traitement antérieur avec l'isatuximab est autorisé s'il a été précédemment toléré, comme décrit dans le protocole
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Critères d'exclusion

• Diagnostic de leucémie à cellules plasmatiques, amyloïdose primaire à chaînes légères (excluant l'amyloïdose associée au myélome), macroglobulinémie de Waldenström (lymphome lymphoplasmocytaire), ou syndrome POEMS (Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, Protéine monoclonale et Changements cutanés)
• Cohorte 2 : Expansion de dose : Un traitement antérieur avec une thérapie CAR T-cell dirigée contre le BCMA ne sera pas excluant s'il a été complété au moins 12 semaines avant le premier traitement de l'étude
• Sauf indication contraire dans un sous-protocole spécifique, un traitement antérieur avec une immunothérapie à base de cellules T dirigée contre l'antigène de maturation des cellules B (BCMA), des anticorps bispécifiques et des engageurs de cellules T bispécifiques (BiTEs), et des cellules T CAR (récepteur des antigènes chimériques) BCMA (Remarque : les conjugués anticorps-médicament BCMA ne sont pas exclus)
• Participants avec des lésions cérébrales MM connues ou une implication méningée
• Antécédents de transplantation de cellules souches allogéniques et autologues, comme décrit dans le protocole
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