[FORAGER-2] Étude du vépugratinib (LY3866288) chez des participants atteints d'un cancer des voies urinaires

Médicaments administrés

• Pembrolizumab
  Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Enfortumab vedotin
  Le enfortumab vedotin est un conjugué anticorps-médicament composé d’un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine Nectine-4 couplé à la monométhyl auristatine E (MMAE) qui perturbe les microtubules. L'agent MMAE est couplé à l’anticorps monoclonal à l'aide d'un un agent de liaison sensible au clivage protéolytique. Les données non cliniques suggèrent que le conjugué anticorps-médicament se lie aux cellules tumorales. Le conjugué est ensuite internalisé et l’agent cytotoxique est libéré à l’intérieur de la cellule. Le monométhyl auristatine E se lie aux microtubules inhibant la division cellulaire, induisant par la suite une mort cellulaire apoptotique.
• Vépugratinib
  Molécule ciblée prise par voie orale qui agit comme inhibiteur sélectif du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 3 (FGFR3). Les récepteurs FGFR sont des protéines à la surface des cellules qui, lorsqu’ils sont mutés ou trop actifs, peuvent favoriser la croissance des cellules cancéreuses. Le vépugratinib est conçu pour bloquer spécifiquement FGFR3 muté, ce qui pourrait freiner la croissance de tumeurs qui en dépendent.

Description des bras de traitement

Vépugratinib + EV + Pembrolizumab (Étude préliminaire de sécurité) (EXPÉRIMENTALE) : Le vépugratinib est administré par voie orale en association avec l’EV et le pembrolizumab par voie intraveineuse. Cohorte expérimentale d’évaluation préliminaire de sécurité.

Vépugratinib + Enfortumab Vedotin (EV) + Pembrolizumab (EXPÉRIMENTALE) : Le vépugratinib est administré par voie orale, tandis que l’EV et le pembrolizumab sont administrés par perfusion intraveineuse. Cohorte expérimentale.

Placebo + EV + Pembrolizumab (COMPARATEUR PLACEBO) : Un placebo est administré par voie orale, tandis que l’EV et le pembrolizumab sont administrés par perfusion intraveineuse. Cohorte de comparaison avec placebo.

Critères d'inclusion

• Les personnes atteintes d'un cancer urothélial localement avancé ou métastatique non résécable, confirmé histologiquement, sont éligibles. Les personnes présentant une histologie mixte autre qu'un carcinome à petites cellules ou un carcinome neuroendocrine sont éligibles si une composante urothéliale est présente.
• Faire déterminer une altération génétique qualifiante du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3) par un test moléculaire à partir d'un échantillon de tumeur ou de sang obtenu au moment du diagnostic ou à tout moment après celui-ci d'un cancer urothélial avancé ou métastatique.
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Critères d'exclusion

• Présentent une atteinte du système nerveux central (SNC) non traitée ou non contrôlée ou des antécédents de maladie leptoméningée.
• Preuves actuelles de kératopathie cornéenne ou de trouble rétinien confirmé par un examen oculaire lors du dépistage.
• Ont reçu un traitement systémique antérieur pour un cancer urothélial localement avancé ou métastatique (mUC).
• Présenter une neuropathie sensorielle ou motrice persistante de grade 2 ou supérieur.
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