[TARLATEM] Association de tarlatamab et de témozolomide chez les patients atteints de tumeurs du système nerveux central

Cohorte autre tumeurs du SNC

Mis à jour le 18 juin 2026

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Cet essai clinique en deux phases vise à évaluer la sécurité du tarlatamab en association avec une dose fixe de témozolomide métronomique chez les adolescents et les adultes atteints de tumeurs du SNC (stratifiés en deux cohortes selon l’âge), et à évaluer l’activité clinique de cette stratégie thérapeutique dans trois cohortes parallèles définies histologiquement (gliome porteur de la mutation IDH, autres gliomes et autres tumeurs du SNC). Un dépistage de l’expression de DLL3 par immunohistochimie (IHC) sur un échantillon tumoral archivé doit être réalisé avant la phase thérapeutique. Seuls les patients présentant une tumeur positive pour DLL3 en IHC peuvent être inclus dans cette phase. Ce dépistage doit idéalement être effectué pendant le traitement en cours, c’est-à-dire avant toute progression documentée, afin de ne pas retarder le début du traitement. Les échantillons tumoraux (prélèvements chirurgicaux ou biopsiques) seront envoyés à un laboratoire central pour analyse IHC.

Médicaments administrés

Tarlatamab
Le Tarlatamab (AMG 757) est un anticorps bispécifique (BiTE®) dirigé contre la DLL3 (Delta-like ligand 3) et le CD3 des lymphocytes T. Il permet de rapprocher les lymphocytes T des cellules tumorales exprimant DLL3 et d’induire leur destruction via une cytotoxicité cellulaire dépendante des lymphocytes T.
Temozolomide
Le MTIC est le métabolite actif du témozolomide (et de la dacarbazine), et possède des propriétés alkylantes. Les lésions de l'ADN sont censées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé et engendrer la mort cellulaire.

Description des bras de traitement

Patients atteints d’autres tumeurs du SNC (EXPÉRIMENTAL) : Expérimental : Les patients reçoivent du tarlatamab IV (dose progressive de 1 mg le jour 1 du C1, puis 10 mg les jours 8 et 15 du C1, suivis de 10 mg les jours 1 et 15 de chaque cycle de 4 semaines) en association avec du témozolomide métronomique (50 mg/m²/jour à partir du jour 1 du C2).

Critères d'inclusion

Diagnostic histologiquement prouvé de tumeur maligne du système nerveux central (SNC) : gliome de haut grade mutant IDH, autre gliome de haut grade ou autres tumeurs du SNC de haut grade.
Tumeurs exprimant DLL3 sur la base de la coloration IHC réalisée sur un échantillon tumoral archivés, c'est-à-dire au moins 1+ sur IHC [les patients sans expression tumorale de DLL3 ne sont pas éligibles]. Remarque : Ce pré-dépistage par IHC doit être idéalement initié pendant une ligne de traitement en cours, c'est-à-dire avant la progression documentée. Le ICF1 doit être signé avant d'initier ce pré-dépistage.
Maladie progressive ou réfractaire confirmée après au moins une ligne de thérapie standard contenant de la radiothérapie et pour laquelle aucune autre thérapie standard efficace n'existe.
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Les patients doivent avoir interrompu tous les traitements anticancéreux précédents (approuvés ou expérimentaux) pour le traitement du SNC en respectant la période de wash-out au moment de C1D1 comme indiqué : Chimiothérapie cytotoxique et myélosuppressive : ≥ 21 jours (ou ≥ 42 jours si nitrosourea antérieure) ; Régime de chimiothérapie métronomique : ≥ 21 jours ou ≥ 5 demi-vies du traitement avec la demi-vie la plus longue (la plus courte des deux) ; Agent ciblé : ≥ 21 jours ou ≥ 5 demi-vies (la plus courte des deux) ; Thérapie cellulaire : ≥ 42 jours pour tout type d'agent de thérapie cellulaire (par exemple, cellules T modifiées, cellules NK, cellules dendritiques) ; Thérapie par anticorps : ≥ 21 jours après la dernière infusion sauf pour le bevacizumab pour lequel une période de wash-out de 3 mois est demandée ; Radiothérapie : ≥ 14 jours depuis la radiothérapie à petit champ (c'est-à-dire palliative locale) ; ≥ 84 jours depuis la radiothérapie à grand champ (c'est-à-dire TBI, craniospinal, abdominal total, poumon total, radiothérapie pelvienne ≥ 50 % ou plus, espace médullaire ≥ 50 %) ; ≥ 42 jours pour toute radiothérapie substantielle de la moelle osseuse ; Chirurgie : Chirurgie majeure ≥ 21 jours. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux centraux ne sont pas considérés comme une chirurgie majeure, mais pour ces procédures, un intervalle de 48 heures doit être maintenu avant C1D1.
Patients âgés de ≥ 12 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
Maladie évaluable ou mesurable selon les critères iRANO.
Statut fonctionnel (voir Annexe 01) : PS Karnofsky pour les patients pédiatriques ≥ 16 ans ≥ 70 % ; PS Lansky pour les patients entre 12 et 15 ans : ≥ 70 % ; PS ECOG pour les patients adultes : 0 ou 1.
Espérance de vie ≥ 3 mois.
Fonction des organes cibles adéquate selon les valeurs de laboratoire définies ci-dessous : Critères hématologiques : Numération absolue des neutrophiles périphériques (ANC) ≥ 1,5 G/L (sans soutien de facteur de croissance dans les 7 jours) ; Numération plaquettaire ≥ 100 G/L (non soutenue pendant > 7 jours) ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (non soutenue pendant > 7 jours) ; Fonction rénale et hépatique : Patient adulte : Clairance de la créatinine selon CKD-EPI > 30 mL/min/1,73 m² ; Patients pédiatriques : Créatinine < 1,5 ULN pour l'âge ou un taux de filtration glomérulaire (GFR) estimé > 60 mL/min/1,73 m² GFR basé sur l'équation de Schwartz (Mian et Schwartz 2017) ou selon les directives institutionnelles ; Bilirubine totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 × ULN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) ; Alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 3 x ULN ; aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3 x ULN ; Fonction de coagulation : PT/INR et PTT/APTT ≤ 1,5 x ULN. Les patients sous traitement anticoagulant chronique qui ne répondent pas aux critères ci-dessus peuvent être éligibles à l'inscription après discussion avec le promoteur.
Fonction cardiaque adéquate définie par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50 % à la baseline.
Fonction pulmonaire adéquate selon le jugement de l'investigateur et absence d'épanchement pleural cliniquement significatif. Les épanchements pleuraux gérés par un cathéter pleural indwelling (par exemple, PleurX) sont autorisés.
Disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral formol-fixé et inclus dans de la paraffine (FFPE) représentatif (résection ou biopsie, archivés) avec un rapport de pathologie associé. Cet échantillon tumoral doit répondre aux critères de contrôle de qualité/quantité suivants : ≥ 30 % de cellules tumorales.
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant C1D1 et doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces à partir de la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose des médicaments de l'étude et de ne pas allaiter pendant cette période. La contraception hautement efficace est définie à l'Annexe 02.
Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate et appropriée pendant la prise des médicaments de l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt des médicaments de l'étude.
Capacité de comprendre et de signer le consentement éclairé et volonté de se conformer aux procédures de l'étude avant l'entrée dans l'étude et consentement éclairé écrit des parents/représentant légal, du patient et assentiment approprié à l'âge avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit réalisée conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
Couvert par une assurance maladie.
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Critères d'exclusion

Diagnostic de tumeur non-SNC.
Diagnostic de gliome pontin intrinsèque diffus.
Traitement actuel avec le bevacizumab.
Traitement antérieur avec une thérapie dirigée contre DLL3. Remarque : Le traitement antérieur avec TMZ n'est pas un critère d'exclusion.
Tumeur volumineuse à l'imagerie définie comme : i. Tumeur avec toute preuve d'herniation unciale ou de déviation médiane sévère ii. Tumeur avec un diamètre de > 6 cm dans une dimension sur IRM avec contraste iii. Tumeur qui, selon l'avis de l'investigateur, montre un effet de masse significatif.
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Femmes enceintes ou allaitantes.
Neurologiquement instable ou nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes pendant les 7 jours précédant C1D1 ou thérapie locale dirigée contre le SNC pour contrôler leur maladie du SNC. Remarque : Les patients sous faibles doses de corticostéroïdes (< 0,25 mg/kg/j de prednisolone ou équivalent) pendant les 7 jours précédant la réception des médicaments de l'étude sont éligibles.
Preuve d'une hémorragie cérébrale récente de grade > 1 sur l'IRM de référence.
Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux, par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption.
Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant C1D1.
Maladie cardiaque cliniquement significative et incontrôlée (y compris antécédents de toute arythmie cardiaque, par exemple, arythmies ventriculaires, supraventriculaires, nodales ou anomalie de conduction dans les 6 mois précédant C1D1).
Autre malignité à moins que cette malignité ne soit pas censée interférer avec l'évaluation des points d'évaluation de l'étude (carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate localisé), ou sans preuve de maladie depuis ≥ 2 ans.
Antécédents d'hypophysite ou de dysfonctionnement hypophysaire.
Antécédents de réactions allergiques sévères ou d'autres réactions d'hypersensibilité à * des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion, * des biopharmaceutiques produits dans des cellules d'ovaire de hamster chinois, * ou tout composant de la formulation de tarlatamab.
Hypersensibilité connue à tout médicament de l'étude ou composant de la formulation ou à la dacarbazine ou au TMZ.
Toxicités aiguës et en cours d'une thérapie précédente qui n'ont pas été résolues à un grade ≤ 1, sauf pour l'alopécie, la neuropathie, l'ototoxicité et les valeurs de laboratoire présentées dans les critères d'inclusion.
Thrombose artérielle ou antécédents d'embolie pulmonaire nécessitant des anticoagulants.
Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite active non infectieuse.
Pneumonite récurrente (grade 2 ou supérieur) ou événements indésirables immunitaires de grade ≥ 3 ou réactions liées à l'infusion, y compris celles qui entraînent un arrêt permanent pendant le traitement avec des agents d'immuno-oncologie.
Injection de vaccins vivants dans les 4 semaines précédant C1D1. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais ne se limitent pas à, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune et BCG. Les vaccins saisonniers contre la grippe pour injection sont généralement des vaccins à virus inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude (c'est-à-dire, avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs).
Documentation de : ▪ Hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test positif d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] au dépistage) à moins que leur HBV soit contrôlé de manière stable sur des analogues nucléosidiques (par exemple, entécavir ou ténofovir) qui seront poursuivis pendant la durée de l'étude. Remarque : Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou d'infection résolue par le VHB (définie par la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence de HBsAg) sont éligibles. Un test d'ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant C1D1. * Hépatite C active. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC, ou * infection par le VIH.
Antécédent de transplantation d'organe ou de moelle osseuse.
Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, comorbidité, thérapie, toute infection active ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, selon l'avis de l'investigateur traitant.
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Pathologies requises
Types histologiques requis
Nombre de lignes de traitement précédentes requises
Précédents traitements requis
Précédents traitements exclus
ECOG Maximum
Âge minimum

Centres d'investigation

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