Étude d'un inhibiteur de MMSET chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire

Médicaments administrés

• KTX-1001
  Le KTX-1001 est un inhibiteur de MMSET/NSD2, une enzyme impliquée dans la régulation épigénétique des cellules cancéreuses. Il est en cours de développement. KTX-1001 bloque l’activité de l’enzyme NSD2/MMSET, qui aide certaines cellules cancéreuses à survivre et proliférer
• Mezigdomide
  Le Mezigdomide est un CELMoD (Cereblon E3 Ligase Modulators) en cours de développement. Le mezigdomide agit via la protéine cereblon, impliquée dans la dégradation de certaines protéines essentielles à la survie des cellules cancéreuses. Il provoque notamment la destruction de facteurs comme IKZF1 et IKZF3 ce qui stimule les cellules immunitaires (notamment les lymphocytes T et NK), et freine directement la croissance des cellules de myélome.
• Carfilzomib
  Le carfilzomib est un inhibiteur sélectif et irréversible du protéasome 20S.
• Pomalidomide
  ➢ Action tumoricide anti-myélome directe ➢ Activités immunomodulatrices directes ➢ Inhibe le soutien des cellules stromales à la croissance des cellules malignes de myélome multiple ➢ Inhibe la prolifération des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Induit l’apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Renforce l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) ➢ Inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, TNF-α et IL-6) par les monocytes ➢ Inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales.

Description des bras de traitement

Cohorte A (Agent unique) : Bras expérimental : KTX-1001 à RP2D1 ou RP2D2 administré par voie orale pendant 28 jours par cycle plus dexaméthasone par voie orale une fois par semaine chez les patients RRMM avec t(4;14), après épuisement des options thérapeutiques disponibles.

Cohorte B (Mezigdomide) : Bras expérimental : KTX-1001 à RP2D1 ou RP2D2 plus mézigdomide et dexaméthasone ; KTX-1001 par voie orale pendant 28 jours par cycle, mézigdomide et dexaméthasone administrés selon le protocole chez les patients RRMM n’ayant pas reçu de mézigdomide auparavant.

Cohorte C (carfilzomib/KYPROLIS®) : Bras expérimental : KTX-1001 à RP2D1 ou RP2D2 plus Carfilzomib et dexaméthasone ; KTX-1001 par voie orale pendant 28 jours par cycle, Carfilzomib IV une fois par semaine pendant 3 semaines, dexaméthasone par voie orale une fois par semaine chez les patients RRMM sans exposition récente au Carfilzomib.

Cohorte D (pomalidomide) : Bras expérimental : KTX-1001 à RP2D1 ou RP2D2 plus pomalidomide et dexaméthasone ; KTX-1001 par voie orale pendant 28 jours par cycle, pomalidomide par voie orale pendant 21 jours dans chaque cycle de 28 jours, dexaméthasone une fois par semaine chez les patients RRMM inscrits au programme REMS.

Critères d'inclusion

• ≥ 3 lignes de traitement antérieures, y compris un inhibiteur de protéasome, un IMiD et un anticorps anti-CD38
• Myélome multiple (selon l'IMWG)
• t(4;14) confirmé par un test FISH standard de soins
• Les patients doivent être réfractaires à leur dernier traitement antérieur
• Cohortes A1/A2 : Les patients doivent avoir épuisé les options thérapeutiques disponibles qui sont censées fournir un bénéfice clinique significatif, soit par rechute de la maladie, maladie réfractaire au traitement, intolérance ou refus du traitement
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Critères d'exclusion

• Thérapies cellulaires ≤ 8 semaines
• Pomalidomide dans la dernière ligne de traitement immédiate pour les patients inscrits dans la cohorte D
• Maladie active du SNC
• Radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie ou toute autre thérapie anticancéreuse ≤ 2 semaines
• Transplantation autologue < 100 jours
• Transplantation allogénique ≤ 6 mois, ou > 6 mois avec GVHD actif
• Les patients des Cohortes B1 et B2 ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par mezigdomide
• Carfilzomib dans la dernière ligne de traitement immédiate pour les patients inscrits dans les Cohortes C1 et C2
• Leucémie à cellules plasmatiques actuelle, syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie et changements cutanés), lésion osseuse solitaire ou lésions osseuses comme seule preuve de dyscrasie des cellules plasmatiques, syndrome myélodysplasique ou néoplasie myéloproliférative ou amyloïdose à chaîne légère
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