Étude d'un inhibiteur de MMSET chez des patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire

Médicaments administrés

• KTX-1001
  Le KTX-1001 est un inhibiteur de MMSET/NSD2, une enzyme impliquée dans la régulation épigénétique des cellules cancéreuses. Il est en cours de développement. KTX-1001 bloque l’activité de l’enzyme NSD2/MMSET, qui aide certaines cellules cancéreuses à survivre et proliférer
• Mezigdomide
  Le Mezigdomide est un CELMoD (Cereblon E3 Ligase Modulators) en cours de développement. Le mezigdomide agit via la protéine cereblon, impliquée dans la dégradation de certaines protéines essentielles à la survie des cellules cancéreuses. Il provoque notamment la destruction de facteurs comme IKZF1 et IKZF3 ce qui stimule les cellules immunitaires (notamment les lymphocytes T et NK), et freine directement la croissance des cellules de myélome.
• Carfilzomib
  Le carfilzomib est un inhibiteur sélectif et irréversible du protéasome 20S.
• Pomalidomide
  ➢ Action tumoricide anti-myélome directe ➢ Activités immunomodulatrices directes ➢ Inhibe le soutien des cellules stromales à la croissance des cellules malignes de myélome multiple ➢ Inhibe la prolifération des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Induit l’apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Renforce l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) ➢ Inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, TNF-α et IL-6) par les monocytes ➢ Inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales.

Description des bras de traitement

Cohorte A (Agent unique) : Bras expérimental : KTX-1001 àRP2D2 administré par voie orale pendant 28 jours par cycle plus dexaméthasone par voie orale une fois par semaine chez les patients RRMM avec t(4;14), après épuisement des options thérapeutiques disponibles.

Cohorte B (Mezigdomide) : Bras expérimental : KTX-1001 à RP2D2 plus mézigdomide et dexaméthasone ; KTX-1001 par voie orale pendant 28 jours par cycle, mézigdomide et dexaméthasone administrés selon le protocole chez les patients RRMM n’ayant pas reçu de mézigdomide auparavant.

Cohorte C (carfilzomib/KYPROLIS®) : Bras expérimental : KTX-1001 à RP2D2 plus Carfilzomib et dexaméthasone ; KTX-1001 par voie orale pendant 28 jours par cycle, Carfilzomib IV une fois par semaine pendant 3 semaines, dexaméthasone par voie orale une fois par semaine chez les patients RRMM sans exposition récente au Carfilzomib.

Cohorte D (pomalidomide) : Bras expérimental : KTX-1001 à RP2D2 plus pomalidomide et dexaméthasone ; KTX-1001 par voie orale pendant 28 jours par cycle, pomalidomide par voie orale pendant 21 jours dans chaque cycle de 28 jours, dexaméthasone une fois par semaine chez les patients RRMM inscrits au programme REMS.

Critères d'inclusion

• Myélome multiple (selon l'IMWG)
• Pour les cohortes B1 et B2 de la combinaison de mezigdomide, les participants doivent avoir reçu au moins 2 lignes de thérapie antérieure
• Les participants doivent avoir un diagnostic confirmé de MM progressif (selon l'IMWG), t(4;14) confirmé par des tests de hybridation in situ par fluorescence (FISH) effectués dans un laboratoire centralisé accrédité par le CLIA via une biopsie tumorale fraîche
• Thérapie antérieure pour le MM : Les participants doivent avoir reçu au moins 1 et jusqu'à 3 lignes de thérapie antérieure comme défini par l'IMWG, et les classes de médicaments suivantes : PI, IMiD et anticorps anti-CD38
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Critères d'exclusion

• Maladie active du SNC : les participants ayant une maladie du SNC stable précédemment traitée sont éligibles, sauf pour les cohortes B1 et B2 pour lesquelles l'implication connue du myélome dans le SNC est complètement exclue
• Thérapies cellulaires ≤ 8 semaines avant la première dose
• Transplantation allogénique ≤ 6 mois avant la première dose, ou > 6 mois avec GVHD actif
• Carfilzomib dans la dernière ligne de thérapie immédiate pour les patients inscrits dans les cohortes C1 et C2
• Pomalidomide dans la dernière ligne de thérapie immédiate pour les patients inscrits dans la cohorte D
• Les patients des cohortes B1 et B2 ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par mezigdomide
• Transplantation autologue < 100 jours avant la première dose
• Leucémie à cellules plasmatiques actuelle, syndrome POEMS, lésion osseuse solitaire ou lésions osseuses comme seule preuve de dyscrasie des cellules plasmatiques, syndrome myélodysplasique ou néoplasie myéloproliférative ou amyloïdose à chaîne légère
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