Évaluation de l'optimisation du profil du syndrome de libération de cytokines pour la monothérapie par Glofit et l'association Glofit + GemOx dans le lymphome B non hodgkinien agressif en rechute ou réfractaire

Médicaments administrés

• Obinutuzumab
  L'obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié par glyco-ingénierie (IgG1) qui se lie à la molécule CD20. La molécule CD20, dont la fonction reste mal connue est exprimée par la plupart des lymphocytes B en dehors des cellules primitives de la lignée B et des plasmocytes. Le CD20 n'est pas internalisé et il n'existe pas de forme soluble, ce qui en fait une cible parfaite pour un anticorps monoclonal thérapeutique. La glyco-ingénierie du fragment Fc de l'obinutuzumab se traduit par une affinité plus élevée pour les récepteurs FcɣRIII à la surface des cellules immunitaires effectives, telles que les cellules tueuses naturelles (NK), les macrophages et les monocytes. Le mode d'action de l'obinutuzumab serait multiple. L'obinutuzumab agirait par cytotoxité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). Il agirait également par cytotoxicité dépendante du complément (CDC).
• Glofitamab
  Le Glofitamab est un anticorps (IgG1) monoclonal bispécifique humanisé se liant par le biais de deux sites de fixation au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B et par le biais d’un site de fixation au CD3 des lymphocytes T (T cell receptor, TCR). En se liant simultanément au CD20 des lymphocytes B et au CD3 sur les lymphocytes T, le glofitamab induit la formation d’une sy-napse immunologique, entraînant une activation et une prolifération des cellules T, la sécrétion de cytokines et leur relargage conduisant à la lyse des cellules B exprimant le CD20.
• Gemcitabine
  La gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l'ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l'ADN.
• Oxaliplatine
  L' oxaliplatine est un dérivé du platine appartenant à la famille des alkylants. Ses métabolites interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entre deux guanines adjacentes, ce qui interrompt la synthèse de l'ADN et entraîne la mort cellulaire.

Description des bras de traitement

Cohorte A : Thérapie combinée Glofit-GemOx : Les participants atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B agressif R/R reçoivent un prétraitement à l'obinutuzumab, puis une thérapie combinée glofitamab + gemcitabine + oxaliplatine, suivie d'une monothérapie par glofitamab (expérimental).

Cohorte B : Monothérapie par glofitamab : Les participants atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B agressif R/R reçoivent un prétraitement par obinutuzumab, suivi d'une monothérapie par glofitamab (expérimental).

Critères d'inclusion

• Au moins une ligne de traitement systémique antérieur
• Les participants de la Cohorte A (thérapie combinée Glofit-GemOx) et de la Cohorte B (monothérapie avec glofitamab) doivent avoir un lymphome diffus à grandes cellules B confirmé histologiquement (de novo ou transformé à partir d'un lymphome folliculaire, avec un FL transformé en rechute ou réfractaire aux thérapies standard) avec l'un des diagnostics suivants selon la 5ème édition de l'OMS : 1) DLBCL NOS ; 2) Lymphome B à haut grade (HGBL), NOS ; 3) DLBCL/HGBL avec réarrangements MYC et BCL2. Une biopsie fraîche à l'entrée de l'étude n'est pas obligatoire ; l'histologie peut être confirmée sur un rapport de biopsie précédent ou un tissu tumoral archivé
• Maladie en rechute ou réfractaire, définie comme rechute = récurrence après une réponse d'une durée ≥ 6 mois après l'achèvement de la dernière ligne de traitement ; réfractaire = maladie qui n'a pas répondu ou a progressé < 6 mois après l'achèvement de la dernière ligne de traitement
• Les participants ayant échoué à une ligne de traitement antérieure (éligibles pour la Cohorte A) ne doivent pas être candidats à une chimiothérapie à forte dose suivie d'une transplantation de cellules souches autologues
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Critères d'exclusion

• Lymphome du SNC primaire ou secondaire au moment du recrutement
• Pour la cohorte de thérapie combinée Glofit-GemOx (Cohorte A), traitement antérieur avec la gemcitabine ou l'oxaliplatine
• Lymphome B médiastinal primaire
• Traitement antérieur avec le glofitamab ou d'autres anticorps bispécifiques ciblant à la fois le CD20 et le CD3
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