Étude du zanzalintinib en association avec une immunothérapie ou d'autres agents chez des participants atteints de tumeurs solides

Médicaments administrés

• Zanzalintinib
  Inhibiteur de tyrosine kinases administré par voie orale en cours de développement.
• Nivolumab
  Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain (IgG4) dirigé contre le récepteur PD-1, localisé à la surface des lymphocytes T. Il bloque l'inhibition des lymphocytes T en empêchant la liaison des ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2 localisés à la surface des cellules tumorales) sur le récepteur PD-1. Cela a pour conséquence d'induire une immunité anti-tumorale en activant les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le microenvironnement tumoral.
• Ipilimumab
  L'ipilimumab, anticorps monoclonal humain (IgG1), interagit avec l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), lequel est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. L'ipilimumab potentialise les cellules T en bloquant spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération et à l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action de l'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.
• Relatlimab
  Le Relatlimab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire LAG-3 (lymphocyte-activation gene-3). Il est utilisé en association avec le nivolumab, dans un traitement combiné vendu sous le nom Opdualag.

Description des bras de traitement

Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab 480 mg IV toutes les 4 semaines. Évalué dans différentes cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.

Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab + Ipilimumab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab et à l'ipilimumab. Ipilimumab 1 mg/kg IV toutes les 3 semaines pendant quatre doses ; évalué dans différentes cohortes d'expansion.

Cohortes d'expansion Zanzalintinib en monothérapie : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour en monothérapie ; évalué dans plusieurs cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.

Cohortes d'expansion Zanzalintinib + Nivolumab + Relatlimab : Zanzalintinib par voie orale une fois par jour, associé au nivolumab et au relatlimab par voie IV ; évalué dans des cohortes d'expansion spécifiques à chaque type de tumeur.

Critères d'inclusion

• Tumeur solide confirmée cytologiquement ou histologiquement qui est non résécable, localement avancée ou métastatique.
• Cohorte d'expansion 1 (ccRCC) : Participants avec un CCR avancé ou métastatique non résécable avec un composant à cellules claires qui n'ont pas reçu de thérapie systémique antérieure.
• Cohorte d'expansion 1 (ccRCC) note : Une thérapie adjuvante ou néoadjuvante ciblant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est autorisée si la récidive de la maladie est survenue 6 mois après la dernière dose.
• Cohorte d'expansion 2 (ccRCC) : Participants avec un CCR avancé ou métastatique non résécable avec un composant à cellules claires qui ont progressé radiographiquement après une thérapie combinée consistant en un anticorps monoclonal ciblant PD-1/PD-L1 avec un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-TKI) ou un anticorps monoclonal ciblant PD-1 avec un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 comme ligne de traitement précédente.
• Cohorte d'expansion 2 (ccRCC) : Ne doit pas avoir reçu plus d'une thérapie systémique anticancéreuse antérieure pour un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique non résécable.
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Critères d'exclusion

• Pour toutes les cohortes d'expansion : Traitement antérieur avec zanzalintinib, nivolumab, ipilimumab ou relatlimab avec les exceptions suivantes : Un traitement antérieur ciblant PD-1/PD-L1, le gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3) et la protéine associée aux lymphocytes T cytotoxiques 4 (CTLA-4) pour une maladie localement avancée ou métastatique est autorisé pour la cohorte 2 (ccRCC), la cohorte 5 (UC), la cohorte 9 (NSCLC) et la cohorte 12 (ccRCC), et un traitement antérieur dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant est autorisé pour la cohorte 13 et la cohorte 14 (ccRCC 1L).
• Pour les cohortes d'expansion 2 (ccRCC), 3 (mCRPC), 5 (UC), 9 (NSCLC), 10 (CRC) et 12 (ccRCC) : Réception de tout type d'inhibiteur de kinase de petite molécule (y compris un inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Pour la cohorte 3 (mCRPC) : Réception d'abiraterone dans la semaine ; cyproterone dans les 10 jours ; ou réception de flutamide, nilutamide, bicalutamide, enzalutamide ou d'autres inhibiteurs des récepteurs androgènes dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Pour les cohortes d'expansion 2 (ccRCC), 3 (mCRPC), 5 (UC), 9 (NSCLC), 10 (CRC) et 12 (ccRCC) : Réception de tout type d'anticorps anticancéreux ou de chimiothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Toute autre malignité active dans les deux ans précédant la première dose du traitement de l'étude, sauf pour les cancers cutanés superficiels, ou les tumeurs localisées de bas grade jugées guéries et non traitées par une thérapie systémique. Un cancer de la prostate diagnostiqué par hasard est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6.
• Pour la cohorte 2 (ccRCC, 2L) : Réception d'une thérapie triplet antérieure comprenant un VEGFR-TKI, un anticorps monoclonal ciblant PD-1 et un anticorps monoclonal anti-CTLA-4.
• Pour la cohorte 3 (mCRPC) : Réception d'une chimiothérapie à base de taxane pour mCRPC.
• Pour la cohorte 10 (CRC, 2L+) : Réception d'une thérapie antérieure avec regorafénib et/ou trifluridine + tipiracil (TAS-102).
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale cranienne à moins d'être adéquatement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude.
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