Étude de phase II évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'inavolisib associé au ribociclib et au fulvestrant par rapport à un placebo associé au ribociclib et au fulvestrant chez des participantes atteintes d'un cancer du sein avancé

Médicaments administrés

• Inavolisib
  L'inavolisib est un inhibiteur de l’isoforme alpha de la sous-unité catalytique (protéine p110α ; codée par le gène PIK3CA) de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K). De plus, l’inavolisib favorise la dégradation de la protéine p110α mutée (dégradeur de protéines mutantes). La voie de signalisation PI3K est fréquemment dérégulée dans le cancer du sein RH positif, souvent en raison de mutations activatrices du gène PIK3CA. Grâce à son double mécanisme d’action, l’inavolisib inhibe l’activité des cibles en aval de la voie de signalisation PI3K, y compris l’AKT, ce qui entraîne une diminution de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose dans les lignées cellulaires de cancer du sein présentant une mutation du gène PIK3CA.
• Ribociclib
  Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6. Cette inhibition entraîne la diminution de la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb), conduisant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire et donc de la prolifération cellulaire.
• Fulvestrant
  Antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’ oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.

Description des bras de traitement

Inavolisib + Ribociclib + Fulvestrant (EXPÉRIMENTAL) : Les participants recevront de l’inavolisib administré selon le protocole, en association avec du ribociclib et du fulvestrant. Il s’agit du bras de traitement expérimental.

Placebo + Ribociclib + Fulvestrant (COMPARATEUR PLACEBO) : Les participants recevront un placebo à la place de l’inavolisib, en association avec du ribociclib et du fulvestrant, selon le protocole. Il s’agit du bras comparateur placebo.

Critères d'inclusion

• Femmes ou hommes avec un carcinome du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement, localement avancé ou métastatique, qui n'est pas susceptible d'être traité par chirurgie ou radiothérapie avec une intention curative.
• Tumeur documentée comme positive pour les récepteurs aux œstrogènes (ER) et/ou positive pour les récepteurs à la progestérone (PR) selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), définie comme >=1% des cellules tumorales teintées positivement sur la biopsie tumorale la plus récente et évaluée localement (Allison et al. 2020).
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour un cancer du sein localement avancé non résécable ou métastatique (mBC) et doivent avoir progressé pendant un traitement adjuvant basé sur des endocriniens ou dans les 12 mois suivant l'achèvement d'un traitement adjuvant basé sur des endocriniens avec un inhibiteur de l'aromatase ou du tamoxifène.
• Éligibilité biomarqueur confirmée comme documentée par des tests en laboratoire central d'un échantillon de tissu tumoral, documentant à la fois l'absence d'une mutation du gène de la sous-unité catalytique alpha de la phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase (PIK3CA) et la présence d'une perte hétérozygote du chromosome 8p (c'est-à-dire, PIK3CAnmd et perte chr8p).
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Critères d'exclusion

• Cancer du sein métaplasique.
• Métastases connues et non traitées, ou actives du système nerveux central (SNC) (progressant ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle symptomatique). Les participants ayant des antécédents de métastases du SNC traitées sont éligibles.
• Tout antécédent de maladie leptomeningée ou de méningite carcinomateuse.
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