[ALTER] Évaluation de deux associations médicamenteuses différentes (sacituzumab-govitecan et trastuzumab-deruxtecan) prescrites en alternance chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique ou localement avancé
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Il s’agit d’un essai de phase II, multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé (les patientes sont réparties aléatoirement dans l’un ou l’autre bras de traitement) évaluant deux stratégies thérapeutiques (sacituzumab govitecan et trastuzumab deruxtecan selon un schéma alternatif ou sacituzumab govitecan seul) chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif localement avancé ou métastatique.
Médicaments administrés
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Sacituzumab govitecan
Le sacituzumab govitecan se lie aux cellules cancéreuses exprimant Trop-2 puis est internalisé avec la libération subséquente de SN-38 par un agent de liaison hydrolysable. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et empêche la religation des coupures simple brin induite par la topoisomérase I. Les lésions de l'ADN qui en résultent entraînent l'apoptose et la mort cellulaire. -
Trastuzumab deruxtecan
Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
Description des bras de traitement
Sacituzumab-govitecan et trastuzumab-deruxtecan en alternance (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental : les patients reçoivent du sacituzumab-govitecan et du trastuzumab-deruxtecan en alternance (deux cycles de SG suivis de deux cycles de T-DXd) jusqu’à progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou fin de l’étude.
Sacituzumab-govitecan seul (COMPARATEUR ACTIF) : Bras comparateur actif : les patients reçoivent du sacituzumab-govitecan en monothérapie jusqu’à progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou fin de l’étude.
Critères d'inclusion
- Patient éligible pour recevoir le sacituzumab-govitecan et le T-Dxd selon leur indication
- Cancer du sein triple négatif métastatique ou localement avancé et non résécable, confirmé histologiquement, répondant aux deux critères suivants par des tests locaux : • Cancer du sein HER2-bas, défini comme soit une immunohistochimie (IHC) 2+ / hybridation in situ (ISH)-négatif ou IHC 1+ (ISH-négatif ou non testé), sur le site primaire ou tout site métastatique. • Expression du récepteur aux œstrogènes (ER) <10 % et expression du récepteur à la progestérone (PR) <10 % (Remarque : En cas de cancer du sein bilatéral, la participation à l'étude est autorisée tant que les deux tumeurs correspondent à un cancer du sein triple négatif répondant aux critères ci-dessus)
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- Le patient doit avoir signé un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai. (Remarque : Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, un témoin impartial de son choix, indépendant de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer en signant le consentement du patient)
- Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
- Les femmes en âge de procréer et les patients masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée de la participation à l'essai et jusqu'à 7 mois après la fin du traitement pour les femmes et jusqu'à 4 mois pour les hommes
- Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle n'est pas postménopausée ou n'a pas subi d'hystérectomie. La postménopause est définie comme l'un des éléments suivants : • Âge ≥ 60 ans • Âge < 60 ans et ≥ 12 mois consécutifs d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale)
- Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 55 % estimée par échocardiogramme ou scintigraphie d'acquisition multigated
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 7 jours précédant la randomisation
- Affilié au système de sécurité sociale français (ou équivalent)
- Patient disposé et capable de se conformer au protocole pendant la durée de l'essai, y compris de subir un traitement et des visites programmées, ainsi que des examens, y compris le suivi.
- Fonction organique et médullaire adéquate dans les 28 jours précédant l'inscription. Les résultats les plus récents disponibles doivent être utilisés pour tous les paramètres ci-dessous : • Hémoglobine ≥ 9 g/dL. La transfusion de globules rouges n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage • Numération des neutrophiles absolue (ANC) ≥ 1 500/mm³. L'administration de facteur de stimulation des granulocytes (G-CSF) n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³. La transfusion plaquettaire n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'inscription • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) s'il n'y a pas de métastases hépatiques, ou < 3 × ULN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques à la baseline • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × ULN, ou < 5 × ULN chez les patients avec métastases hépatiques • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL • Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 mL/min, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault : CrCl (mL/min) = [(140 − âge en années) × poids en kg] / [72 × créatinine sérique en mg/dL] (× 0,85 pour les femmes)
- moins...
Critères d'exclusion
- Patient précédemment traité avec un ADC ciblant HER2 ou TROP2
- Patients avec des métastases cérébrales sauf si traitées asymptomatiques et ne nécessitant pas de traitement corticostéroïde continu avec des lésions stables à l'IRM cérébrale de baseline/dépistage. Les patients nécessitant un traitement des métastases cérébrales sont éligibles après 14 jours post-chirurgie ou radiothérapie, s'ils sont jugés cliniquement stables et ne nécessitant pas de traitement corticostéroïde continu
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- Patient avec une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative
- Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) (ILD)/pneumonite ayant nécessité des stéroïdes, ou ILD/pneumonite actuelle, ou ILD/pneumonite suspectée qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage
- Tout antécédent médical ou condition qui, selon le protocole ou l'avis de l'investigateur, est incompatible avec l'étude
- Patients avec une allergie connue ou une hypersensibilité sévère à l'un des médicaments de l'essai ou à leurs excipients
- Autres conditions médicales ou psychiatriques concomitantes qui, selon l'avis de l'investigateur, peuvent entraîner une interprétation trompeuse de l'étude ou empêcher l'achèvement des procédures de l'étude et des examens de suivi
- Patients avec toute autre maladie ou affection nécessitant une hospitalisation ou incompatible avec le traitement de l'essai ne sont pas éligibles
- Patients inscrits dans un autre essai thérapeutique dans les 30 jours suivant l'inclusion
- Femmes enceintes ou allaitantes au moment de la randomisation ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude et jusqu'à 7 mois après le traitement
- Personne privée de liberté ou sous protection judiciaire ou tutelle
- Patients réticents ou incapables de se conformer au suivi médical requis par l'essai en raison de raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
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- Pathologies requises
- Statuts HER2 requis
- Statuts RH requis
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
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