Isatuximab en association avec de nouveaux agents dans le myélome multiple réfractaire ou récidivant - Protocole principal
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L’objectif de cette étude de cohorte est d’évaluer l’isatuximab en association avec de nouveaux agents, avec ou sans dexaméthasone, chez des patients atteints d’un myélome récidivant ou réfractaire. La sous-étude 1 est l’étude témoin. Les sous-études 2, 3 et 6 sont des sous-études expérimentales contrôlées. Les sous-études 4 et 5 sont des sous-études expérimentales indépendantes.
Médicaments administrés
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Isatuximab
L’isatuximab est un anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du récepteur CD38. Le CD38 est une glycoprotéine transmembranaire fortement exprimée sur les cellules du myélome multiple. In vitro, isatuximab bloque l’activité enzymatique du CD38 qui catalyse la synthèse et l’hydrolyse de l’ADP-ribose cyclique (ADPRc), un agent mobilisant le calcium. L’isatuximab inhibe la production d’ADPRc à partir de Nicotinamide Adénine Dinucléotide (NAD) extracellulaire dans les cellules du myélome multiple. In vitro, isatuximab peut activer les cellules NK (Natural killer) en l’absence de cellules tumorales CD38 cibles positives. -
Évorpacept
L'Évorpacept est une protéine de fusion (fusion protein) en cours de développement. Il est composé d’un domaine modifié de la protéine CD47 fusionné à un fragment Fc d’immunoglobuline (IgG). Il cible l’interaction CD47 – SIRPα. Cela permet aux cellules immunitaires (macrophages) de reconnaître et détruire les cellules tumorales.
Description des bras de traitement
Isatuximab + evorpacept + dexaméthasone (Sous-étude 06) : Bras expérimental : augmentation de la dose d’evorpacept IV Q2W (y compris DL A/B dans l’optimisation) et expansion, combinée à l’isatuximab IV QW ×4 puis Q2W et à la dexaméthasone orale hebdomadaire.
Critères d'inclusion
- Participants avec un myélome multiple (MM) en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures pour le MM, y compris les inhibiteurs de protéasome (PIs) et les immunomodulateurs (IMiDs) (par exemple, le schéma d'induction avec transplantation de cellules souches autologues suivi d'un traitement d'entretien est considéré comme une ligne).
- Naïf de thérapie anti-CD38 ou exposition antérieure à de tels médicaments avec un délai d'au moins 12 mois après la dernière dose. L'"exposition" est définie comme au moins 2 cycles de traitement.
- plus...
- Le participant doit être âgé de 18 ans inclus ou plus.
- Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
- Les hommes, les femmes ou les personnes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception.
- MMRR avec maladie mesurable : • Protéine M sérique ≥0,5 g/dL mesurée par électrophorèse des protéines sériques et/ou • Protéine M urinaire ≥200 mg/24 heures mesurée par électrophorèse des protéines urinaires et/ou • Chaîne légère libre sérique (sFLC) MM sans protéine M mesurable dans le sérum ou l'urine selon les critères précédents (chaîne légère libre d'Ig sérique ≥10 mg/dL et rapport de chaîne légère libre d'Ig kappa lambda sérique anormal <0,26 ou >1,65).
- moins...
Critères d'exclusion
- Amylose systémique primaire à chaîne légère amyloïde, leucémie à cellules plasmatiques, gammopathie monoclonale d'importance indéterminée ou myélome en phase de smoldering.
- Antécédent de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-HSCT).
- Thérapie antérieure avec tout agent anti-CD47 ou anti-protéine régulatrice de signal alpha.
- plus...
- Infection non contrôlée dans les 14 jours précédant l'administration de la première intervention de l'étude.
- Maladie cardiaque (y compris valvulaire) ou vasculaire cliniquement significative dans les 3 mois précédant l'administration de la première intervention de l'étude, par exemple, infarctus du myocarde, angine instable, revascularisation coronaire (par exemple, pontage aortocoronarien, intervention coronarienne percutanée) ou revascularisation des artères périphériques, fraction d'éjection du ventricule gauche <40%, insuffisance cardiaque classes III et IV de la New York Heart Association, AVC, accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, autre événement thromboembolique ou arythmie cardiaque (Grade 3 ou supérieur selon la version 5.0 des critères de toxicité du NCI).
- Maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise connue ou maladie par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) nécessitant un traitement antiviral ou hépatite A active.
- Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) non contrôlée ou active.
- Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC).
- L'un des éléments suivants dans les 3 mois précédant l'administration de la première intervention de l'étude : maladie ulcéreuse peptique résistante au traitement, œsophagite ou gastrite érosive, maladie inflammatoire ou infectieuse de l'intestin.
- Deuxième malignité autre que le carcinome basocellulaire ou le carcinome épidermoïde de la peau ou le carcinome in situ, à moins qu'ils ne soient traités avec succès avec une intention curative pendant plus de 3 ans avant l'administration de la première intervention de l'étude.
- Tout traitement médicamenteux anti-MM dans les 14 jours précédant l'administration de la première intervention de l'étude, y compris la dexaméthasone.
- Participants avec une contre-indication au traitement.
- Vaccination avec un vaccin vivant 4 semaines avant le début de l'étude.
- Hémoglobine <8 g/dL.
- Plaquettes <50 × 10^9/L.
- Numération absolue des neutrophiles <1,0 × 10^9/L.
- Clairance de la créatinine <30 mL/min/1,73m2.
- Bilirubine totale >1,5 × ULN, sauf pour le syndrome de Gilbert connu dans lequel la bilirubine directe doit être ≤2,5 × ULN.
- Aspartate aminotransférase et/ou alanine aminotransférase >3 × ULN.
- Patients avec hypercalcémie de grade 3 ou 4.
- Antécédents de troubles auto-immuns actifs.
- Antécédents d'anémie hémolytique auto-immune ou de thrombocytopénie auto-immune.
- Maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active ou immunosuppression en cours pour GVHD.
- Patient avec infection active chronique par le virus Epstein-Barr (EBV).
- Patients avec antécédents connus de HLH.
- Hémoglobine <9 g/dL.
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises
- Précédents traitements requis
- Précédents traitements exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
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