#NCT07016230

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[UNLOCK TARLATAMAB] Étude évaluant le tarlatamab (AMG 757) chez les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules métastatique/localement avancé (CPPC) et d'autres carcinomes neuroendocrines peu différenciés (CNE), avec analyse des biomarqueurs pour caractériser la réponse/résistance

Cohorte 2

Mis à jour le 10 sept. 2026

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L’étude UNLOCK TARLATAMAB est une étude de phase 2 multicentrique, ouverte, à un seul bras, visant à évaluer les mécanismes d’action et de résistance au tarlatamab dans le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique ou localement avancé, quel que soit le niveau d’expression de DLL3, et dans d’autres carcinomes neuroendocrines (CNE) peu différenciés DLL3 positifs. Les deux cohortes de patients sont les suivantes :

i. cohorte 1 : patients atteints de CPPC, quel que soit le niveau d’expression de DLL3 ;

ii. cohorte 2 : patients atteints d’autres CNE peu différenciés, quel que soit le type primitif, ou d’un carcinome médullaire de la thyroïde de haut grade DLL3 positif par immunohistochimie (IHC).

Les patients inclus dans les deux cohortes recevront un traitement par tarlatamab à la dose de 1 mg le jour 1, 10 mg les jours 8 et 15, puis toutes les deux semaines (Q2W), selon un cycle de 28 jours. Le tarlatamab sera administré par voie intraveineuse jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement. Des échantillons tumoraux et sanguins seront prélevés à l'inclusion, pendant le traitement et lors de la progression de la maladie afin d'identifier les biomarqueurs de la réponse au médicament.

Médicaments administrés

Tarlatamab
Le Tarlatamab (AMG 757) est un anticorps bispécifique (BiTE®) dirigé contre la DLL3 (Delta-like ligand 3) et le CD3 des lymphocytes T. Il permet de rapprocher les lymphocytes T des cellules tumorales exprimant DLL3 et d’induire leur destruction via une cytotoxicité cellulaire dépendante des lymphocytes T.

Description des bras de traitement

Cohorte 2 (EXPÉRIMENTALE) : patients atteints d'autres carcinomes neuroendocrines peu différenciés métastatiques/localement avancés, quel que soit le carcinome primitif, ou d'un carcinome médullaire de la thyroïde de haut grade DLL3 positif par immunohistochimie (IHC). : Bras expérimental dans lequel les patients atteints d'autres carcinomes neuroendocrines peu différenciés métastatiques/localement avancés (quel que soit le carcinome primitif) ou d'un carcinome médullaire de la thyroïde de haut grade DLL3 positif par IHC reçoivent du tarlatamab à 1 mg le jour 1, 10 mg les jours 8 et 15, puis toutes les deux semaines en cycles de 28 jours jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait.

Critères d'inclusion

Les tumeurs du Cohorte 2 doivent être positives pour DLL3, défini comme DLL3 ≥1% ou H-score ≥1 par IHC
Pour les patients avec des NECs peu différenciés, quelle que soit la primarité, la biopsie du diagnostic de la maladie doit être examinée par un pathologiste expert. Les cellules géantes, les petites cellules ou non spécifiées sont éligibles. De plus, la tumeur doit avoir un Ki67 >20% ou un taux mitotique >20 par 10 champs à fort grossissement. Pour le cancer de la prostate, le diagnostic de NEPC doit être basé sur l'analyse phénotypique, qui peut inclure des marqueurs IHC tels que l'enolase neuronale spécifique (NSE), la chromogranine A ou le CD56 dans la majorité de l'échantillon tumoral, ou des altérations moléculaires telles que TP53, Rb1 et PTEN
Les patients atteints de SCLC métastatique/avancé localement et d'autres NECs peu différenciés doivent avoir été traités par au moins 1 ligne de thérapie antérieure, y compris un schéma à base de platine (résistant ou sensible au platine), avoir connu une progression sous traitement standard, comme déterminé par l'investigateur. Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de PD-(L)1 est autorisé. Cas spécifiques : Les patients atteints de NEPC doivent avoir reçu au moins 1 ligne de thérapie antérieure, y compris un schéma contenant du platine pour le NEPC de novo ou un inhibiteur de signalisation androgénique (par exemple, abiraterone, enzalutamide, darolutamide et/ou apalutamide) si NEPC émergent du traitement.
plus...

Les patients doivent avoir un site tumoral facilement accessible à la biopsie, en évitant la biopsie osseuse lorsque cela est possible. Le patient doit avoir accepté de réaliser des biopsies tumorales et sanguines avant le traitement, pendant le traitement et à la fin du traitement
Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable radiologiquement selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
Âge ≥18 ans
Les patients atteints de NEPC et sans antécédents d'orchidectomie bilatérale doivent rester sous traitement par analogue de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant la durée du traitement du protocole
Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG ≤2 au moment du dépistage
Les patients doivent avoir une espérance de vie minimale de 3 mois
Les patients doivent avoir une réserve médullaire adéquate et une fonction organique, basée sur les données de laboratoire locales dans les 21 jours précédant le cycle 1, jour 1, définies comme : Numération plaquettaire ≥100 000/mm3 ou ≥100 × 10^9/L (les transfusions plaquettaires ne sont pas autorisées jusqu'à 14 jours avant le cycle 1, jour 1 pour répondre à l'éligibilité) ; Hémoglobine (Hgb) ≥9.0 g/dL (transfusion et/ou soutien par facteur de croissance autorisé) ; Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1500/mm3 ou ≥1.5 × 10^9/L (l'utilisation de facteurs de croissance n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant le cycle 1) ; Clairance de la créatinine (CrCl) : Clairance de la créatinine (CrCl) ≥30 mL/min calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou mesurée ; la confirmation de CrCl n'est requise que lorsque SCr >1.5 × ULN ; Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) <3 x ULN (ou <5 x ULN pour les patients avec métastases hépatiques) ; Bilirubine totale (TBL) <1.5 x ULN (<3 x ULN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté [hyperbilirubinémie non conjuguée]) ou <2 X ULN pour les patients avec métastases hépatiques ; Albumine sérique ≥2.5 g/dL ; Temps de prothrombine (PT) ou temps de prothrombine - rapport normalisé international (PT-INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤1.5 × (ULN), sauf pour les patients sous anticoagulants dérivés de la coumarine ou d'autres thérapies anticoagulantes similaires, qui doivent avoir un PT-INR dans la plage thérapeutique jugée appropriée par l'investigateur
Les patients doivent avoir une saturation en oxygène de base > 90% à l'air ambiant
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou d'éviter les rapports sexuels pendant et après l'étude pendant au moins 60 jours pour les femmes après la dernière dose du médicament de l'étude
Les patientes ne doivent pas donner, ni récupérer pour leur propre usage, des ovules depuis le moment du dépistage et pendant toute la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 60 jours après la dernière administration du médicament de l'étude
Les patients masculins doivent être stériles sur le plan chirurgical ou doivent s'abstenir de rapports sexuels hétérosexuels ou doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace lors de l'inscription, pendant la période de traitement, et pendant au moins 60 jours suivant la dernière dose du médicament de l'étude
Les patients masculins ne doivent pas congeler ou donner de sperme à partir du dépistage et pendant toute la période de l'étude, et au moins 60 jours après la dernière administration du médicament de l'étude
Les patients doivent comprendre, signer et dater le consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Les patients doivent être capables et disposés à se conformer aux visites et procédures de l'étude selon le protocole
Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires de celui-ci
moins...

Critères d'exclusion

Les patients atteints de SCLC ou d'autres NECs peu différenciés, quelle que soit la primarité, susceptibles d'être traités avec une intention curative
Les patients atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées, quelle que soit la grade, phéochromocytome, paragangliome.
Traitement antérieur avec tarlatamab ou tout inhibiteur sélectif de la voie DLL3
Preuve de compression de la moelle épinière ou de métastases cérébrales, définie comme étant cliniquement active et symptomatique, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients avec des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées qui sont asymptomatiques (c'est-à-dire sans signes ou symptômes neurologiques et ne nécessitant pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l'étude. Les patients doivent avoir un statut neurologique stable pendant au moins 2 semaines avant le cycle 1 jour 1
Les patients avec des preuves de toute maladie leptomeningeale
plus...

Patient avec antécédents de thrombose artérielle (par exemple, AVC ou accident ischémique transitoire) dans les 12 mois suivant la première dose de tarlatamab
Toute preuve de malignité primaire autre que SCLC métastatique/avancé localement, NEC peu différencié dans les 3 ans précédant le cycle 1 jour 1, sauf cancer de la peau non mélanome correctement réséqué, maladie in-situ traitée de manière curative, ou d'autres tumeurs solides traitées de manière curative
Les patients qui ne souhaitent pas participer aux investigations biologiques et effectuer la collecte d'échantillons de sang et de tissus comme requis dans le protocole
Les patients présentant des signes d'une maladie pulmonaire interstitielle (ILD) (y compris la fibrose pulmonaire ou la pneumonite d'irradiation) ou soupçonnés d'avoir une telle maladie par imagerie lors du dépistage
Les patients ayant connu une pneumonite récurrente (grade 2 ou supérieur) ou des effets indésirables graves et menaçants pour la vie d'origine immunitaire ou des réactions liées à l'infusion, y compris celles qui entraînent un arrêt permanent pendant le traitement avec des agents d'immuno-oncologie
Les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères aux substances médicamenteuses ou aux excipients inactifs de tarlatamab
Période sans traitement inadéquate avant le cycle 1 jour 1, définie comme : 1. Radiothérapie cérébrale totale ou radiothérapie cérébrale stéréotaxique <14 jours 2. Traitement de radiothérapie à plus de 30% de la moelle osseuse ou avec un large champ de radiation <28 jours ou radiothérapie palliative <7 jours 3. Tout agent expérimental ou autre médicament anticancéreux d'un précédent schéma de traitement anticancéreux ou d'une étude clinique <30 jours ou < 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant la première dose de tarlatamab. La chimiothérapie conventionnelle est éligible si au moins 14 jours ou < 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, se sont écoulés et si toute toxicité liée au traitement a été résolue à un grade ≤1 4. Chirurgie majeure (à l'exception de la mise en place d'un accès vasculaire) < 21 jours 5. Vaccination avec virus vivant et vaccination vivante atténuée <28 jours 6. Thérapie stéroïdienne systémique ou autre thérapie immunosuppressive < 7 jours
Les patients avec des toxicités non résolues d'une thérapie anticancéreuse précédente, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues à un grade 1 ou à la ligne de base selon le NCI-CTCAE v5.0
Toute preuve de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris des diathèses hémorragiques actives, des infections actives, des maladies psychiatriques/situations sociales, des facteurs géographiques, des abus de substances, ou d'autres facteurs qui, selon l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettraient la conformité au protocole. Le dépistage des conditions chroniques n'est pas requis
Les patients présentant des symptômes et/ou des signes cliniques et/ou des signes radiographiques indiquant une infection systémique active et/ou non contrôlée dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
Les patients avec un épanchement pleural cliniquement significatif seront exclus. Les épanchements pleuraux gérés avec un cathéter pleural indwelling (par exemple, PleurX) sont autorisés
Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative avant le cycle 1 jour 1, y compris : 1. Intervalle QT corrigé >470 ms pour les femmes et >450 ms pour les hommes selon la formule de Fridericia (QTcF) et évalué sur la base d'ECG tripliqués, à environ 1 minute d'intervalle 2. LVEF <50% par échocardiogramme (ECHO) ou scintigraphie multigated (MUGA) 3. Infarctus du myocarde dans les 6 mois 4. NYHA > classe II dans les 6 mois 5. Épanchement péricardique cliniquement significatif tel que déterminé par un ECHO ou une scintigraphie MUGA
Participant avec hépatite B active ou HCV (ARN détecté par un test qualitatif). Les tests HCV ARN ne sont pas requis chez les participants avec des tests d'anticorps HCV négatifs. Remarque ; * L'infection active par l'hépatite B est définie comme la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et d'une charge virale d'ADN du virus de l'hépatite B [HBV] au-dessus de la limite de quantification [HBV ADN positif]). * Les sujets avec une infection par le VHB résolue sont définis comme l'absence de HBsAg et la présence d'anticorps de base du VHB suivie d'une charge virale d'ADN du VHB inférieure à la limite de quantification (VHB ADN négatif) sont autorisés, avec une exigence de surveillance régulière pour réactivation pendant la durée du traitement dans l'étude et d'évaluation de la nécessité d'une prophylaxie par le VHB selon les directives locales ou institutionnelles. * Les sujets avec une infection chronique par le VHB, définie comme la présence de HBsAg et une charge virale d'ADN du VHB inférieure à la limite de quantification [VHB ADN négatif] sont autorisés, avec une exigence de surveillance régulière pour réactivation pendant la durée du traitement dans l'étude et d'évaluation de la nécessité d'une prophylaxie par le VHB selon les directives locales ou institutionnelles.
Les patients avec des antécédents ou des preuves d'infection par le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Le patient est éligible s'il n'y a pas de symptômes aigus de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans les 14 jours précédant la première dose de tarlatamab (compté à partir du jour du test positif pour les sujets asymptomatiques)
Patient avec des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés, y compris mais sans s'y limiter, la maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite à l'exception de la diverticulose, maladie cœliaque ou d'autres conditions gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, lupus érythémateux systémique, syndrome de sarcoïdose, ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), arthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : 1. Patient avec alopécie auto-immune 2. Patient avec maladie de Basedow, vitiligo ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années 3. Patient avec hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement par hormone thyroïdienne
Patient avec diagnostic de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients infectés par le VIH sous traitement antiviral et avec une charge virale indétectable sont autorisés avec une exigence de surveillance régulière pour réactivation pendant la durée du traitement dans l'étude selon les directives locales ou institutionnelles
Les patientes qui sont enceintes ou allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude
Les patients avec toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver la conformité au protocole de l'étude et au calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai
Les patients sous tutelle ou privés de liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapables de donner leur consentement
Antécédents d'événements sévères ou menaçants pour la vie dus à une thérapie immunitaire
Participation à un autre essai clinique (<30 jours ou < 5 demi-vies, selon la durée la plus longue) évaluant un médicament expérimental (sauf recherche non interventionnelle)
moins...

Pathologies requises
Types histologiques requis
Sous-types histologique requis
Stade requis
Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
ECOG Maximum
Âge minimum

Centres d'investigation

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