[RAMP 301] Étude de l'association avutométinib (VS-6766) + defactinib (VS-6063) dans le cancer de l'ovaire séreux de bas grade récidivant

Médicaments administrés

• Avutometinib
  L'Avutometinib est un inhibiteur de MEK en cours de développement qui ralentit la croissance tumorale
• Defactinib
  Le Defactinib est un médicament expérimental ciblé qui agit sur une protéine appelée FAK (Focal Adhesion Kinase). FAK est une enzyme qui aide les cellules à adhérer, migrer et survivre, notamment dans les tumeurs. Les cellules cancéreuses utilisent FAK pour se fixer, se déplacer et résister aux traitements. Le defactinib bloque FAK, ce qui peut ralentir la migration des cellules cancéreuses et augmenter leur sensibilité aux autres traitements.
• Anastrozole
  L'Anastrozole est un puissant et hautement sélectif inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase ayant l'AMM en France.
• Doxorubicine liposomale pégylée
  La doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l'inhibition de la topo-isomérase II, l'intercalation avec les polymérases de l'ADN et de l'ARN, l'inhibition de l'hélicase et la formation de radicaux libres. 

Les doxorubicines liposomales sont encapsulées dans des liposomes.
• Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
• Létrozole
  Le létrozole est un inhibiteur compétitif non-stéroïdien de l'aromatase, enzyme qui transforme les androgènes surrénaliens en estrogènes. Le létrozole provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où le complexe cytochrome P450-aromatase est présent.

Description des bras de traitement

avutometinib + defactinib (EXPÉRIMENTAL) : Avutometinib 3,2 mg par voie orale deux fois par semaine (21 jours de traitement, 7 jours d’arrêt, sur un cycle de 28 jours) en association avec defactinib 200 mg par voie orale deux fois par jour (21 jours de traitement, 7 jours d’arrêt, sur un cycle de 28 jours). Bras expérimental évaluant cette association thérapeutique.

Traitement au choix de l’investigateur (COMPARATEUR ACTIF) : Les patients reçoivent l’un des traitements au choix de l’investigateur : doxorubicine liposomale pégylée 40 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1, paclitaxel 80 mg/m² par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15, anastrozole 1 mg par voie orale une fois par jour ou létrozole 2,5 mg par voie orale une fois par jour, sur un cycle de 28 jours. Bras comparateur actif.

Critères d'inclusion

• Statut mutationnel documenté du gène KRAS par un test diagnostique validé basé sur un tissu tumoral.
• Convient pour un traitement avec au moins un des traitements choisis par l'investigateur : doxorubicine liposomale pégylée, paclitaxel, létrozole, anastrozole.
• Progression ou récidive d'un LGSOC après au moins un traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique.
• Ovaire séreux de bas grade récidivant prouvé histologiquement (ovaire, trompe de Fallope, péritonéal)
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Critères d'exclusion

• Cancer de l'ovaire séreux de haut grade coexistant ou histologie mixte.
• Traitement antérieur par avutométinib, defactinib ou d'autres inhibiteurs de FAK.
• Métastases cérébrales symptomatiques nécessitant des stéroïdes ou d'autres interventions, métastases leptoméningées connues ou compression de la moelle épinière.
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