[REVIVAL] Étude visant à évaluer les événements indésirables et l'évolution de l'activité de la maladie lorsque le pivekimab sunirine intraveineux (IV) est administré en association avec le vénétoclax oral et l'azacitidine IV ou sous-cutanée chez des participants adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Médicaments administrés

• Vénétoclax
  Le vénétoclax déclenche l'apoptose des cellules leucémique (LLC) en inhibant la protéine anti-apoptotique BCL-2, surexprimée dans ces cellules et associée à la résistance à la chimiothérapie.
• Azacitidine
  L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une ré-expression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité de l'azacitidine en termes de résultats cliniques a été établie en 2016 dans les leucémies myélomonocytaires chroniques.
• Pivekimab Sunirine
  Le Pivekimab Sunirine (IMGN632) est un anticorps conjugué à un médicament (ADC) ciblant CD123 en cours de développement. Il est constitué d'un anticorps anti-CD123 qui reconnaît la sous-unité α du récepteur de l'IL-3 (CD123), fortement exprimée sur certaines cellules leucémiques, d'un linker clivable qui permet la libération du cytotoxique après internalisation et du payload FGN849, molécule de la classe des indolinobenzodiazépines pseudodimères (IGN) qui alkyle l'ADN, provoque des cassures de l'ADN puis l'apoptose de la cellule.

Description des bras de traitement

Phase 2 : Bras A – PVEK, VEN et AZA (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental de la phase 2 : les participants reçoivent une perfusion intraveineuse de pivekimab sunirine (PVEK) associée à du vénétoclax par voie orale et à de l’azacitidine par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Phase 2 : Bras B – VEN et AZA (COMPARATEUR ACTIF) : Bras comparateur actif de la phase 2 : les participants reçoivent du vénétoclax par voie orale et de l’azacitidine par voie intraveineuse ou sous-cutanée, conformément aux pratiques cliniques courantes.

Phase 3 : Bras A – PVEK, VEN et AZA (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental de la phase 3 (en double aveugle) : les participants reçoivent une perfusion intraveineuse de pivekimab sunirine associée à du vénétoclax par voie orale et à de l’azacitidine par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Phase 3 : Bras B - PVEK-Placebo, VEN et AZA (EXPÉRIMENTAL) : Bras comparateur de phase 3 (double aveugle) : les participants reçoivent un placebo correspondant à la perfusion IV de PVEK en plus du vénétoclax oral et de l’azacitidine intraveineuse/sous-cutanée.

Critères d'inclusion

• Les participants doivent avoir un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée et non traitée, confirmé selon la 5e édition des critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), avec une espérance de vie projetée d'au moins 12 semaines.
• CD123-positif.
• Inéligible à une thérapie d'induction intensive (chimiothérapie) définie par : * ≥ 75 ans OU * ≥ 18 à 74 ans avec au moins une des comorbidités suivantes : * Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3 * Antécédents cardiaques d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement ou fraction d'éjection ≤ 50 % ou angine stable chronique * Capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 65 % ou volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ≤ 65 % * Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min à < 45 mL/min * Insuffisance hépatique modérée avec bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN) * Toute autre comorbidité que le médecin juge incompatible avec une chimiothérapie intensive doit être examinée et approuvée par le moniteur médical avant l'inscription à l'étude.
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Critères d'exclusion

• Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA), phase blastique de LMC ou LMA avec t(9;22) ou fusion BCR:ABL1, transformation d'une néoplasie myéloproliférative (NMP), Leucémie Myélomonocytaire Chronique (LMMC), néoplasie myélodysplasique/myéloproliférative non spécifiée, ou sarcome myéloïde.
• Involvement actif connu du système nerveux central (SNC) avec LMA. Les participants peuvent avoir une maladie extramédullaire non-SNC (exclut les participants avec sarcome myéloïde comme seule manifestation de la maladie lors du dépistage).
• Les participants ne doivent pas avoir reçu d'agent hypométhylant, d'inhibiteurs de BCL-2 y compris le vénotoclax, et/ou d'agent chimiothérapeutique pour les syndromes myélodysplasiques (SMD) ou LMA, thérapie CAR-T, être actuellement participant à une autre étude clinique, avoir reçu un traitement expérimental dans les 30 jours précédant la première utilisation du produit combiné de l'étude.
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