Étude du 177Lu-FAP-2286 dans les tumeurs solides avancées
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La protéine d’activation des fibroblastes (FAP) est une protéine de surface cellulaire fortement exprimée à la surface des fibroblastes associés au cancer (CAF) présents dans le microenvironnement tumoral de la plupart des cancers épithéliaux, tandis que son expression est limitée dans les tissus normaux. Dans certains cancers d’origine mésenchymateuse, notamment les sarcomes et les mésothéliomes, l’expression de la FAP a également été observée sur les cellules tumorales elles-mêmes. Compte tenu de son profil d’expression restreint, la FAP représente une cible prometteuse pour l’imagerie par radionucléides et les agents thérapeutiques ciblés par peptides.
La phase 1 de cette étude vise à évaluer la sécurité et à établir la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) par voie intraveineuse (IV) de la monothérapie par [177Lu]Lu FAP 2286 chez les participants atteints de tumeurs solides exprimant la FAP.
L’étude de phase 2 vise à évaluer la sécurité et l’efficacité du [177Lu]Lu FAP 2286 en monothérapie chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ou de cancer du sein (CS), et en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d’un PDAC non traité ou d’un CPNPC en rechute.
Les patients inclus dans les phases 1 et 2 seront sélectionnés pour le traitement par [177Lu]Lu FAP 2286 en fonction de l’imagerie au [68Ga]Ga FAP 2286 permettant de déterminer l’expression de la FAP tumorale.
Médicaments administrés
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[177Lu]Lu-FAP-2286
Le [177Lu]Lu-FAP-2286 est un radiopharmaceutique thérapeutique (ou radioligand thérapeutique) de type peptide radiomarqué. C'est un inhibiteur de FAP radiomarqué (FAPI) en cours de développement clinique.
Description des bras de traitement
Phase 2 : Tumeurs solides spécifiques : Traitement expérimental de types de tumeurs spécifiques par monothérapie au [177Lu]Lu-FAP-2286 à la dose recommandée de 2e génération (toutes les 4 semaines) après une imagerie positive au [68Ga]Ga-FAP-2286 dans des cohortes de monothérapie
Critères d'inclusion
- Le participant a un diagnostic documenté histologiquement et/ou cytologiquement de cancer du sein triple négatif (TNBC) ou de cancer du sein métastatique (basé sur l'échantillon de tissu le plus récemment analysé testé par un laboratoire local).
- Les participants doivent avoir progressé après au moins deux lignes de chimiothérapie cytotoxique (y compris les thérapies cytotoxiques, les conjugués anticorps-médicament, les thérapies ciblées et/ou IO) pour une maladie métastatique.
- plus...
- Avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé (FCE) approuvé par un comité d'éthique institutionnel (CEI) avant toute évaluation spécifique à l'étude.
- Être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCE.
- Avoir consenti à la soumission de tissu tumoral frais ou archivé, si disponible.
- Avoir une fonction organique adéquate confirmée par les valeurs de laboratoire suivantes obtenues pendant la période de dépistage avant l'administration de [68Ga]Ga FAP 2286 et avant le premier cycle de chimiothérapie dans les groupes de combinaison : a. Fonction de la moelle osseuse (indépendamment du soutien par transfusion ou facteur de croissance dans les 21 jours précédant l'administration prévue de [177Lu]Lu FAP 2286) : i. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10^9/L ; ii. Plaquettes > 100 × 10^9/L ; et iii. Hémoglobine ≥ 9 g/dL. b. Fonction hépatique : i. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure normale (LSN) institutionnelle ; en cas de métastases hépatiques, alors ≤ 5 × LSN institutionnelle ; ii. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle ou si syndrome de Gilbert connu alors ≤ 3 × LSN institutionnelle ; iii. Albumine sérique ≥ 30 g/L (3 g/dL) et iv. INR ≤ 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN. Cela s'applique aux participants qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les participants recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être à une dose stable.
- Avoir un statut de performance de l'Eastern Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
- Avoir une espérance de vie de ≥ 6 mois.
- Avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 répondant aux critères suivants : • Au moins 1 lésion de ≥ 10 mm dans le plus grand diamètre pour un non ganglion lymphatique ou ≥ 15 mm dans le diamètre de l'axe court pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon les critères RECIST v1.1 utilisant une TDM conventionnelle et/ou une IRM. Les lésions ayant reçu une radiothérapie externe ou des thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence doivent montrer des preuves subséquentes d'une augmentation substantielle de taille pour être considérées comme une lésion cible.
- moins...
Critères d'exclusion
- Métastases cérébrales symptomatiques et/ou non traitées ou maladie leptomeningeale ou avec tumeur primaire d'origine cérébrale. Les participants avec des métastases cérébrales asymptomatiques, précédemment traitées, sont éligibles à condition qu'ils aient été cliniquement stables pendant au moins 4 semaines et aient terminé la radiothérapie > 2 semaines avant le traitement. Les participants peuvent être sous corticostéroïdes s'ils sont à une dose stable équivalente à 10 mg de prednisone par jour ou moins.
- plus...
- Effets indésirables en cours du traitement anticancéreux NCI-CTCAE v5.0 (ou supérieur) de Grade 1, à l'exception de l'alopécie et du vitiligo.
- Incontinence urinaire sévère active, dysfonction mictionnelle sévère, ou obstruction urinaire nécessitant un cathéter à demeure/cathéter de condom qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait empêcher le respect des instructions de sécurité radiologique.
- Infection chronique ou active sévère par le VIH : Les participants sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois précédant la première dose de [177Lu]Lu FAP 2286 sont éligibles.
- Participants féminins en âge de procréer : i. Refus d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou de pratiquer une abstinence réelle pendant le traitement et pendant 6 mois suivant la dernière dose du produit expérimental ; ii. Enceinte, grossesse suspectée, ou allaitement ; iii. Prévoir de tomber enceinte pendant le traitement et pendant 6 mois suivant la dernière dose du produit expérimental ; Participants masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer : i. Refus d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou de pratiquer une abstinence réelle pendant le traitement et pendant 6 mois suivant la dernière dose du produit expérimental ; Tous les participants masculins : i. Refus d'utiliser des préservatifs pendant les rapports sexuels. ii. Prévoir de faire des dons de sperme pendant le traitement et pendant 6 mois suivant la dernière dose du produit expérimental.
- Perte de poids significative (> 10 % du poids corporel) dans les 28 jours précédant le consentement éclairé pour cette étude.
- Présence de toute autre condition qui pourrait augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et, selon l'avis de l'investigateur, rendrait le participant inapproprié pour l'entrée dans l'étude.
- Incapacité à compléter les examens d'imagerie standard et expérimentaux nécessaires pour quelque raison que ce soit (par exemple, claustrophobie sévère, incapacité à rester immobile pendant toute la durée de l'imagerie).
- Participants avec hypersensibilité connue à l'agent actif ou aux excipients.
- Infections sévères chroniques ou actives (y compris tuberculose active, infection par le VHB ou le VHC) nécessitant un traitement systémique antibactérien, antifongique ou antiviral dans les 2 semaines précédant l'inscription. Remarque : Le traitement antiviral est autorisé pour les participants avec une infection chronique par le VHB ou le VHC. Les participants recevant des antiviraux lors du dépistage doivent avoir été traités pendant > 2 semaines avant l'inscription. Les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) traités et les participants stables atteints d'hépatite B (ADN du VHB < 500 UI/mL ou < 2500 copies/mL) peuvent être inscrits. Les participants avec un antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) détectable ou un ADN du VHB détectable doivent être gérés selon les directives de traitement. Les participants positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
- Malignité active sauf pour le cancer spécifique à l'étude dans cette étude, c'est-à-dire, participant connu pour avoir un cancer potentiellement mortel présent pour lequel il/elle peut être (mais pas nécessairement) actuellement en traitement avec les exceptions suivantes : 1. Antécédents de seconde malignité qui a été traitée avec succès, sans preuve de cancer actif pendant 3 ans avant l'inscription ; 2. Tumeurs à faible risque chirurgicalement guéries, telles que le cancer du col de l'utérus ou de l'endomètre à un stade précoce, tout cancer in situ, ou cancers cutanés non mélanomes ; et 3. Malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental.
- Avoir reçu un traitement anticancéreux avec chimiothérapie, thérapie par anticorps ou autre immunothérapie, thérapie génique, thérapie vaccinale, inhibiteurs de l'angiogenèse, ou médicaments expérimentaux dans les 14 jours précédant l'administration de [177Lu]Lu FAP 2286 (28 jours précédant en cas de thérapie par inhibiteur de point de contrôle et d'autres thérapies par anticorps).
- Avoir reçu une thérapie radiopharmaceutique antérieure (par exemple, radium 223 223Ra-dichlorure, [177Lu]Lu-DOTA-TATE, [177Lu]Lu-antigène de membrane spécifique de la prostate (PSMA)-617, actinium 225 [225Ac]Ac PSMA-617, etc.) ou avoir reçu une radiothérapie externe (EBRT) à plus de 25 % de la moelle osseuse ou avoir reçu une EBRT directement au rein, ou avoir reçu une EBRT dans les 2 semaines précédant l'administration de [177Lu]Lu FAP 2286. Administration antérieure d'un radiopharmaceutique à moins que 10 demi-vies ou plus se soient écoulées avant l'injection/infusion de [68Ga]Ga-FAP-2286 ou [177Lu]Lu FAP 2286.
- Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'une des suivantes : 1. Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée telle que l'insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association > Classe 2), hypertension non contrôlée, arythmie cliniquement significative, ou syndrome congénital du QT prolongé ; 2. Intervalle QT corrigé (formule de Fridericia) > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes lors du dépistage ; ou 3. Syndrome coronarien aigu ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'administration de [177Lu]Lu FAP 2286.
- Procédure chirurgicale mineure non liée à l'étude dans les 5 jours, ou procédure chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant l'administration de [177Lu]Lu FAP 2286 ; dans tous les cas, le participant doit être suffisamment rétabli et stable avant l'administration du traitement.
- moins...
- Pathologies requises
- Statuts HER2 requis
- Statuts RH requis
- Stade requis
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique requis
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
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