Étude de phase 1b/2 du sonrotoclax (BGB-11417) en monothérapie et en diverses associations avec la dexaméthasone et le carfilzomib, la dexaméthasone et le daratumumab, et la dexaméthasone et le pomalidomide dans le myélome multiple

Médicaments administrés

• Carfilzomib
  Le carfilzomib est un inhibiteur sélectif et irréversible du protéasome 20S.
• Daratumumab
  Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des plasmocytes de myélome multiple.
• Pomalidomide
  ➢ Action tumoricide anti-myélome directe ➢ Activités immunomodulatrices directes ➢ Inhibe le soutien des cellules stromales à la croissance des cellules malignes de myélome multiple ➢ Inhibe la prolifération des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Induit l’apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques ➢ Renforce l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) ➢ Inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, TNF-α et IL-6) par les monocytes ➢ Inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion des cellules endothéliales.
• BGB-11417
  Le BGB-11417 (sonrotoclax) est un inhibiteur sélectif de la protéine BCL-2 en cours de développement.

Description des bras de traitement

Partie 1 – Escalade de dose : Étude d’escalade et de désescalade de dose visant à déterminer la dose maximale tolérée (DMT) du sonrotoclax en association avec la dexaméthasone, la dexaméthasone et le carfilzomib, la dexaméthasone et le daratumumab, et la dexaméthasone et le pomalidomide. Bras expérimental de la Partie 1.

Partie 2 – Extension de cohorte : Jusqu’à sept cohortes d’extension évaluant le sonrotoclax en monothérapie, et en association avec la dexaméthasone et le carfilzomib, et la dexaméthasone et le daratumumab. Bras expérimental de la partie 2.

Critères d'inclusion

• Un diagnostic confirmé de myélome multiple (doit avoir un composant M dans le sérum et/ou les urines)
• La positivité pour la translocation t(11;14) doit être confirmée par un test de fluorescence in situ hybridization (FISH) validé dans un laboratoire prédéfini
• Le participant a un myélome multiple documenté en rechute ou progressif après tout schéma thérapeutique ou qui est réfractaire à la ligne de traitement la plus récente Le myélome multiple en rechute est défini comme un myélome multiple précédemment traité qui progresse et nécessite le début d'une thérapie de sauvetage mais ne répond pas aux critères de myélome réfractaire. Le myélome réfractaire est défini comme une maladie non réactive (échec à atteindre une réponse minimale ou développement d'une maladie progressive) pendant une thérapie primaire ou de sauvetage ou qui progresse dans les 60 jours suivant la dernière thérapie
• Maladie mesurable définie comme : i. Pic M ≥ 500 mg/dL, ou ii. Pic de protéine M dans les urines de ≥ 200 mg/jour, ou iii. Chaînes légères libres sériques ≥ 10 mg/dL, et un rapport κ:λ anormal
• Un échantillon d'aspiration de moelle osseuse frais doit être collecté lors du dépistage et envoyé au laboratoire central pour le test FISH t(11;14)
• Dans les Cohortes 1 et 2 de la Partie 1 et de la Partie 2, les participants doivent avoir une maladie en rechute ou progressive et avoir eu ≥ 3 lignes de traitement antérieures, y compris un inhibiteur de protéasome, un IMiD et un anticorps monoclonal anti-CD38, et aucune autre thérapie approuvée disponible
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Critères d'exclusion

• Myélome multiple non sécrétoire (Chaînes légères libres sériques < 10 mg/dL)
• Amylose
• Plasmocytome solitaire
• Leucémie à cellules plasmatiques active (c'est-à-dire soit 20 % des globules blancs périphériques soit > 2,0 x 10^9/L de cellules plasmatiques circulantes selon le différentiel standard)
• Syndrome de polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale, changements cutanés (POEMS)
• Thérapie antérieure avec sonrotoclax ou d'autres agents inhibant l'activité de BCL2 (par exemple, vénotoclax)
• Macroglobulinémie de Waldenström (WM)
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