[MK-1022-016] Étude clinique du patritumab deruxtecan pour le traitement du cancer du sein

Médicaments administrés

• Patritumab deruxtecan (HER3-DXd)
  Le Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) en cours de développement. Il est constitué d’un anticorps monoclonal anti-HER3 IgG1 entièrement humain, le Patritumab (HY-P99275) attaché à une charge utile d’inhibiteur de la topoisomérase I via un lieur clivable à base de tétrapeptide. Le patritumab déruxtécan présente une activité anticancéreuse.
• Trastuzumab deruxtecan
  Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
• Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
• Nab-Paclitaxel
  Le paclitaxel est un poison du fuseau de la famille des taxanes. Il inhibe la dépolymérisation de la tubuline et stabilise ainsi les microtubules. Ainsi, le paclitaxel, perturbe le cytosquelette cellulaire, en particulier lors de la formation du fuseau mitotique avant la division cellulaire. Ceci conduit à l’interruption de la mitose et de la réplication cellulaire. Dans le cadre du nab-paclitaxel, les molécules de paclitaxel sont liées à de l'albumine afin de faciliter l'absorption du médicaments et de limiter sa toxicité (risque allergique lié aux solvants habituellement utilisés).
• Capecitabine
  La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
• Doxorubicine liposomale pégylée
  La doxorubicine est un antibiotique cytotoxique anthracyclinique qui peut exercer ses effets anticancéreux selon plusieurs mécanismes, dont l'inhibition de la topo-isomérase II, l'intercalation avec les polymérases de l'ADN et de l'ARN, l'inhibition de l'hélicase et la formation de radicaux libres. 

Les doxorubicines liposomales sont encapsulées dans des liposomes.

Description des bras de traitement

Patritumab deruxtecan : Les participants reçoivent du patritumab deruxtecan par perfusion intraveineuse (IV) toutes les 3 semaines (Q3W) pendant environ 13 mois. (Bras expérimental)

Traitement au choix du médecin : Les participants reçoivent le traitement au choix du médecin (TCM) pendant une durée maximale de 13 mois. Les options comprennent le paclitaxel, le nab-paclitaxel, la capécitabine, la doxorubicine liposomale pégylée ou le trastuzumab deruxtecan. (Bras comparateur actif)

Critères d'inclusion

• A un diagnostic de carcinome mammaire invasif positif pour les récepteurs hormonaux (HR+)/négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) qui est soit une maladie localement avancée non résectable avec une intention curative (appelée ici non résectable) soit une maladie métastatique non traitable avec une intention curative.
• A des résultats HR+ et HER2- confirmés par un centre et des résultats évaluables pour le récepteur 3 du facteur de croissance épidermique humain (HER3) provenant d'une biopsie obtenue d'un site métastatique distant ou d'une lésion localement avancée à partir du moment du diagnostic de cancer du sein localement avancé non résectable ou métastatique. Une nouvelle biopsie obtenue après progression de la ligne de traitement la plus récente est préférée.
• Doit avoir eu une progression ou une récidive après un inhibiteur de la cycline-dépendante kinase (CDK)4/6 + une thérapie endocrinienne (TE) avec l'un des éléments suivants : * Progression radiographique de la maladie, telle qu'évaluée par l'investigateur, sur CDK4/6 + TE en tant que 1L pour le traitement du cancer du sein HR+/HER2- localement avancé ou métastatique non résectable. CDK4/6 + TE doit être la seule ligne de traitement reçue dans le cadre avancé, ou * Récidive de la maladie, soit radiographique et/ou confirmée histologiquement par biopsie telle qu'évaluée par l'investigateur, pendant une TE adjuvante en combinaison avec un inhibiteur de CDK4/6 OU dans les 24 mois suivant la dernière dose d'inhibiteur de CDK4/6 adjuvant.
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Critères d'exclusion

• A un cancer du sein pouvant être traité avec une intention curative.
• Est éligible pour recevoir un traitement supplémentaire basé sur des thérapies endocriniennes dans le cadre avancé tel que déterminé par l'investigateur.
• A une mutation connue du gène du cancer du sein (BRCA) (défavorable ou suspecté défavorable) où les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) sont une option de traitement potentielle.
• A une crise viscérale actuelle ou est à risque de crise viscérale imminente qui a ou peut causer un compromis organique imminent et/ou d'autres complications mettant la vie en danger.
• A reçu une chimiothérapie antérieure pour un cancer du sein localement avancé ou métastatique non résectable.
• A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-HER3 et/ou un conjugué anticorps-médicament qui consiste en un inhibiteur de la topoisomérase I (par exemple, T-DXd) ou tout autre traitement inhibiteur de la topoisomérase I.
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