[Beamion BCGC-1] Étude visant à déterminer la dose appropriée de zongertinib, utilisé seul ou en association avec d’autres traitements, afin d’évaluer son efficacité chez les personnes atteintes de différents types de cancer HER2+ métastatique.

Médicaments administrés

• Trastuzumab deruxtecan
  Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée. Il est couplé au déruxtécan par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Le deruxtécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan.
• Trastuzumab
  Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Capecitabine
  La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
• Zanidatamab
  anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G d’isotype 1 (IgG1) ciblant HER2. Le zanidatamab est biparatopique, se liant simultanément en trans à deux sites distincts de HER2 : le domaine extracellulaire juxtamembranaire (ECD4) et le domaine de dimérisation (ECD2). La réticulation HER2 due à la liaison trans conduit au regroupement des récepteurs et à une puissante activation de la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). De plus, le zanidatamab intervient dans la cytotoxicité cellulaire dépen-dante des anticorps (ADCC) et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). La réticulation de HER2 induite par le zanidatamab entraîne également une réduction de la phosphorylation de l’EGFR, de HER2 et de HER3, ainsi que de la signalisation intracellulaire en aval via les voies de la protéine kinase activée par mitogène (MAP) et de la phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K), conduisant à une inhibition de la prolifération des cellules tumorales dépendante et indépendante du ligand. Ces mécanismes du zanidatamab contribuent à l’effet global d’inhibition de la croissance tumorale et de mort cellulaire des cellules cancéreuses/tumorales in vitro et in vivo.
• Zongertinib
  Inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) spécifique de HER2 en cours de développement.
• Trastuzumab emtansine (T-DM1)
  Le T-DM1 est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigé contre le récepteur HER-2 (trastuzumab), conjugué à un cytotoxique dérivé de la maytansine, le DM-1 (agent anti-microtubulaire). Le T-DM1 inhibe le récepteur HER-2 et les voies de signalisation d’aval (dont la voie des MAP kinases) et exerce aussi un effet cytotoxique spécifique sur les cellules tumorales surexprimant HER-2, en libérant après son internalisation le DM1. Les concentrations plasmatiques de DM1 (non libéré en intra-cellulaire) sont faibles (< 10% de la concentration de T-DM1). Le T-DM1 est aussi est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).

Description des bras de traitement

Phase Ib - Cohorte A : zongertinib + Trastuzumab emtansine (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose (Phase Ib) : Bras d’escalade de dose expérimental de phase Ib combinant le zongertinib avec le trastuzumab emtansine chez les patients atteints d’un cancer du sein ou gastrique métastatique HER2+.

Phase Ib - Cohorte B : zongertinib + Trastuzumab deruxtecan (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose (Phase Ib) : Bras d’escalade de dose expérimental de phase Ib combinant le zongertinib avec le trastuzumab deruxtecan chez les patients atteints d’un cancer du sein ou gastrique métastatique HER2+.

Phase Ib - Cohorte C : zongertinib + Trastuzumab deruxtecan (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose (Phase Ib) : Bras d’escalade de dose expérimental de phase Ib combinant le zongertinib avec le trastuzumab deruxtecan chez les patients atteints d’un cancer du sein ou gastrique métastatique HER2+.

Phase Ib - Cohorte G : zongertinib + trastuzumab + capécitabine (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose (Phase Ib) : Bras d’escalade de dose expérimental de phase Ib combinant le zongertinib avec le trastuzumab et la capécitabine chez les patients atteints d’un cancer du sein ou gastrique métastatique HER2+.

Phase Ib - Cohorte O : zongertinib + zanidatamab (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose (Phase Ib) - n’est pas menée en Chine ou en Corée du Sud : Bras expérimental d’escalade de dose de phase Ib combinant le zongertinib avec le zanidatamab chez les patients atteints d’un cancer du sein ou gastrique métastatique HER2+.

Critères d'inclusion

• Pour les cohortes A, B, C, D, E, F, G, H, I, I-ext, J, J-ext, K et O, progression évaluée par l'investigateur après un traitement dirigé contre HER2 pour une maladie localement avancée ou métastatique non résécable.
• Cohortes A à K et Cohorte O : Cancer du sein métastatique (mBC) ou adénocarcinome gastrique métastatique, adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne ou adénocarcinome œsophagien (mGEAC) surexprimant et/ou amplifié le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2+).
• plus...

Critères d'exclusion

• Présence de métastases cérébrales non contrôlées et/ou symptomatiques, ou d'une atteinte leptoméningée
• plus...