Première étude chez l'homme du BAY2927088 chez des participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé présentant des mutations dans les gènes du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et/ou du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2)
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Les chercheurs sont à la recherche d’un traitement plus efficace pour les personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, un groupe de cancers du poumon qui se sont propagés aux tissus voisins ou à d’autres parties du corps.
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) sont des protéines qui favorisent la croissance et la division cellulaires. Une altération (ou mutation) des gènes codant pour ces protéines dans les cellules cancéreuses entraîne la production d’EGFR et/ou de HER2 anormaux. Ces protéines anormales stimulent la croissance et la propagation du cancer. Plusieurs mutations d’EGFR et/ou de HER2 sont présentes dans les cellules cancéreuses. Le traitement expérimental, le sevabertinib (BAY2927088), devrait bloquer les protéines EGFR et HER2 mutées, ce qui pourrait stopper la propagation du CPNPC.
Cette étude comporte quatre phases :
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La phase d’escalade de dose vise à déterminer la dose quotidienne maximale de BAY2927088 que les participants peuvent recevoir.
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La phase de validation vise à tester les doses de BAY2927088 jugées sûres lors de la phase d’escalade de dose en les administrant à un plus grand nombre de participants. Ceci permettra de déterminer les doses optimales de BAY2927088, efficaces et sûres, qui seront testées lors de la phase suivante.
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La phase d’extension vise à déterminer la dose de BAY2927088 à tester dans les études ultérieures.
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La phase d’extension vise à déterminer si la dose de BAY2927088 sélectionnée lors de la phase d’extension est efficace.
Médicaments administrés
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BAY2927088 (sevabertinib)
Le BAY2927088 (sevabertinib) est un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) oral conçu pour cibler certaines mutations du gène HER2 (ERBB2) en cours de développement. Il bloque de façon sélective les récepteurs HER2 mutés et certains récepteurs EGFR mutés afin de ralentir la croissance tumorale.
Description des bras de traitement
Escalade de dose : Les doses de BAY2927088 seront augmentées progressivement jusqu’à la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose maximale administrée (DMA) chez les participants atteints d’un CBNPC avancé porteur d’une mutation EGFR/HER2 (bras expérimental).
Etude de suivi : Menée en parallèle de l’escalade de dose, cette période vise à inclure des participants supplémentaires aux doses jugées sûres, afin de mieux caractériser la sécurité et la tolérance du BAY2927088 (bras expérimental).
Expansion de dose : Huit groupes d’expansion indépendants (A, B1, B2, C, D, E, F, G, H) testent des doses sélectionnées de BAY2927088 afin d’évaluer la sécurité, l’efficacité préliminaire (taux de réponse objective) et la posologie optimale chez les patients atteints d’un CBNPC porteur d’une mutation EGFR/HER2 (bras expérimental).
Partie d’extension : Évalue le profil bénéfice-risque de la dose de BAY2927088 sélectionnée dans la partie d’expansion, en poursuivant le traitement chez les participants jusqu’à progression, intolérance, retrait ou fin de l’étude (bras expérimental).
Critères d'inclusion
- Confirmation histologique ou cytologique documentée d'un NSCLC localement avancé, non adapté à une thérapie définitive ou d'un NSCLC récurrent ou métastatique lors du dépistage (les histologies à petites cellules ou mixtes sont exclues).
- Progression de la maladie documentée après traitement par au moins une thérapie systémique antérieure pour une maladie avancée. Les participants qui n'ont pas accès aux soins standards pour quelque raison que ce soit, qui sont intolérants ou qui ne sont pas éligibles aux traitements standards, peuvent également être éligibles. Sauf pour les participants éligibles au Groupe F et au Groupe H (Expansion ou Extension) qui ne doivent avoir reçu aucun traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée ou métastatique.
- Mutation activatrice EGFR et/ou HER2 documentée évaluée par un laboratoire local certifié par les Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) (sites des États-Unis) ou un laboratoire équivalent accrédité (hors des États-Unis).
- plus...
- Un tissu tumoral archivés adéquat (idéalement prélevé après le dernier traitement ciblé et âgé de moins de 6 mois) doit être disponible, soit à partir de sites primaires ou métastatiques. Si le matériel archivés n'est pas disponible, une biopsie tumorale fraîche doit être réalisée si possible et si la procédure ne présente pas de risque significatif pour le participant.
- Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 avec au moins une lésion non choisie pour biopsie pendant la période de dépistage (si une biopsie est réalisée pendant le dépistage) qui peut être mesurée avec précision au départ par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui est adaptée à des mesures répétées précises. Une lésion biopsiée ne doit pas être utilisée comme lésion cible pour les évaluations tumorales RECIST 1.1 (ou, pour les participants du Groupe d'Expansion G et du Groupe H, pour les évaluations tumorales RANO-BM). Les lésions précédemment irradiées doivent avoir montré une progression pour être considérées comme mesurables.
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
- Espérance de vie minimale de 12 semaines.
- Fonction médullaire adéquate évaluée par les tests de laboratoire suivants à réaliser dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude : • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les critères doivent être respectés sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de globules rouges concentrés (pRBC) dans les 2 semaines précédant le test. • Plaquettes ≥ 100 × 10^9 cellules/L. • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9 cellules/L. Les critères doivent être respectés sans utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G-CSF) dans les 2 semaines précédant le test.
- Fonction rénale adéquate évaluée par le test de laboratoire suivant à réaliser dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude : • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) > 50 mL/min par 1,73 m^2 selon la formule du Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD).
- Fonction hépatique adéquate évaluée par les tests de laboratoire suivants à réaliser dans les 7 jours précédant la première dose du traitement de l'étude : • Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN (ou ≤ 3 × ULN pour les participants avec un syndrome de Gilbert-Meulengracht documenté, ou pour les participants avec une hyperbilirubinémie considérée comme due à des métastases hépatiques). • Aspartate transaminase et alanine transaminase ≤ 2,5 × ULN (ou ≤ 5 × ULN si dû à une atteinte hépatique par la tumeur).
- moins...
Critères d'exclusion
- Antécédents de maladie cérébrale primaire ou de leptomeningée (symptomatique ou asymptomatique), présence de métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC), ou métastases du SNC nécessitant un traitement local (comme la radiothérapie ou la chirurgie).
- Antécédents de compression de la moelle épinière ou de métastases cérébrales avec les exceptions suivantes : 1. Les participants avec des métastases cérébrales traitées qui sont asymptomatiques lors du dépistage et qui ne prennent pas ou reçoivent des corticostéroïdes à faible dose (≤10 mg de prednisone ou équivalent) depuis au moins 7 jours avant la première dose de sevabertinib sont éligibles pour s'inscrire dans l'Escalade de Dose et le Remplissage. 2. Les participants avec des métastases cérébrales traitées qui sont asymptomatiques lors du dépistage sont éligibles dans l'Expansion/Extension de Dose (à l'exception des Groupes G et H) si tous les critères suivants sont respectés : * il n'y a aucune preuve de progression (nouvelles métastases cérébrales ou métastases en augmentation) pendant au moins 4 semaines après un traitement dirigé vers le SNC, comme déterminé par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou CT) pendant la période de dépistage. * Les participants doivent ne pas prendre ou recevoir des corticostéroïdes à faible dose (≤10 mg de prednisone ou équivalent) depuis 7 jours avant la première dose de sevabertinib. 3. Les participants avec des antécédents de compression de la moelle épinière >3 mois après une thérapie définitive et stables par imagerie (IRM ou CT) pendant la période de dépistage et cliniquement asymptomatiques. 4. Groupe d'Expansion G et Groupe H : Les participants avec des métastases cérébrales cliniquement stables actives (nouvelles ou progressives) qui ne nécessitent pas de traitement immédiat dirigé vers le SNC selon le jugement de l'Investigateur et qui ne prennent pas ou reçoivent des corticostéroïdes à faible dose (≤10 mg de prednisone ou équivalent tel que ≤ 1,5 mg/jour de dexaméthasone) dans les 7 jours précédant la première dose de sevabertinib sont éligibles.
- plus...
- Traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR (TKI) ≤ 8 jours ou 5x les demi-vies d'élimination de phase terminale, selon la durée la plus courte, avant la première dose du médicament de l'étude.
- Traitement par un traitement systémique anti-cancer (à l'exception des TKI EGFR comme décrit ci-dessus) ≤ 14 jours avant la première dose du médicament de l'étude.
- Radiothérapie, radiochirurgie stéréotaxique (SRS) et radiothérapie palliative ≤ 14 jours avant la première dose du médicament de l'étude.
- Traitement par immunothérapie ≤ 28 jours avant la première dose du médicament de l'étude.
- Avoir une toxicité non résolue de Grade ≥ 2 provenant d'un traitement anti-cancer antérieur, sauf pour l'alopécie et la pigmentation cutanée. Les participants avec des toxicités chroniques mais stables de Grade 2 peuvent être autorisés à s'inscrire après accord entre l'Investigateur et le Promoteur.
- Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) de Classe >II selon la Classification Fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ou d'arythmies cardiaques graves nécessitant un traitement (par exemple, arythmies ventriculaires, fibrillation auriculaire) ou toute anomalie cliniquement importante dans le rythme, la conduction ou la morphologie ou l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque de troisième degré, bloc cardiaque de deuxième degré, intervalle PR >250 msec).
- Participants avec : 1. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue, sauf indication contraire ci-dessous : Les participants ayant des antécédents d'infection par le VIH sont éligibles à la discrétion de l'Investigateur à condition que : • Les comptes de cellules T CD4+ (CD4+) soient ≥ 350 cellules/uL • Le participant a été sous traitement antirétroviral (ART) établi pendant au moins 4 semaines avant le début du médicament de l'étude et a une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant le début du traitement de l'étude • L'ART utilisé ne contient pas d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, et n'est pas prévu de causer des toxicités qui se chevauchent avec le médicament de l'étude • Le participant n'a pas eu d'infection opportuniste au cours des 12 derniers mois 2. Infection active par l'hépatite B (positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] et ADN du virus de l'hépatite B [HBV]). 3. Infection active par l'hépatite C (anticorps anti-HCV positifs et résultats quantitatifs de l'ARN du HCV supérieurs aux limites inférieures de détection de l'essai). NOTE : Les participants ayant des antécédents d'infection chronique par le HBV ou le HCV sont éligibles à la discrétion de l'Investigateur à condition que la maladie soit stable et suffisamment contrôlée sous traitement.
- Utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première administration du médicament de l'étude.
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- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Stade requis
- Anomalies génétiques requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises pour le stade actuel de la maladie
- Précédents traitements au stade avancé ou métastatique exclus
- ECOG Maximum
- Âge minimum
Centres d'investigation
5 centres investigateurs en cours de recrutement
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