[ELAINEIII] Évaluation du LASOFOXIFENE associé à l'ABEMACICLIB par rapport au fulvestrant associé à l'abémaciclib dans le cancer du sein ER+/​HER2- localement avancé ou métastatique avec une mutation ESR1

Il s’agit d’une étude ouverte, randomisée et multicentrique comparant l’efficacité et l’innocuité de l’association du lasofoxifène et de l’abémaciclib à l’association du fulvestrant et de l’abémaciclib pour le traitement des femmes et des hommes pré- et postménopausiques atteints d’un cancer du sein ER+/HER2- localement avancé ou métastatique avec une mutation ESR1. Les participants devront avoir eu une progression de la maladie sous traitement par inhibiteur de l’aromatase en association avec le palbociclib ou le ribociclib comme premier traitement hormonal pour une maladie métastatique.

Le lasofoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERM) de troisième génération, non stéroïdien, disponible sous forme orale en cours de développement.

L’abémaciclib est un inhibiteur des kinases dépendantes du cycle CDK4 et CDK6

Le fulvestrant est un antagoniste stéroïdien compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’oestradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des oestrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle. Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux oestrogènes.

L’étude est composée de deux bras:

Bras expérimental: administration de lasofoxifène par voie orale,5 mg par jour + abémaciclib par voie orale, 150 mg deux fois par jour.

Bras de référence: administration de fulvestrant 500 mg par voie intramusculaire les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois par la suite + abémaciclib par voie orale 150 mg deux fois par jour.

Critères d’inclusion:

• Femmes ou hommes pré- ou postménopausés.
• Cancer du sein localement avancé et/ou métastatique avec preuve radiologique ou clinique de progression sous inhibiteur d’aromatase (IA) en association avec le palbociclib ou le ribociclib comme premier traitement hormonal de la maladie métastatique.
• Confirmation histologique ou cytologique de la maladie ER+/HER2 -
• Aucune preuve de progression depuis au moins 6 mois sous une association IA/CDKi pour le cancer du sein avancé.
• Au moins une ou plusieurs mutations ponctuelles ESR1 dans le domaine de liaison du ligand ESR1, évaluées dans l’ADNc acellulaire obtenu à partir d’un sang ou d’un tissu cancéreux du sein.
• Les sujets peuvent avoir reçu 1 schéma de chimiothérapie cytotoxique dans le contexte d’une maladie métastatique avant l’entrée à l’étude, mais doivent avoir récupéré de la toxicité aiguë de la chimiothérapie à l’exclusion de l’alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2.
• Capable d’avaler des comprimés
• Les métastases cérébrales ne sont autorisées que si les 4 paramètres suivants sont vérifiés : asymptomatique, traité définitivement (par exemple, radiothérapie, chirurgie), ne pas nécessiter de stéroïdes jusqu’à 4 semaines avant le début du traitement à l’étude, ET maladie du système nerveux central stable pendant> 3 mois avant l’inclusion.

Critère d’exclusion:

• Carcinose lymphangitique impliquant le poumon
• Progression antérieure de la maladie sous traitement par l’abémaciclib, le fulvestrant ou un autre dégradateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (SERD).
• Mutations ou délétions connues de RB1 qui, de l’avis de l’investigateur, confèrent une résistance à CDK4/6i. (Le dépistage de la mutation RB1 n’est pas requis pour l’entrée.)