Une étude comparant l'efficacité et l'innocuité du zanidatamab et du trastuzumab, chacun en association avec une chimiothérapie choisie par le médecin, pour le traitement des participantes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif

Médicaments administrés

• Zanidatamab
  anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G d’isotype 1 (IgG1) ciblant HER2. Le zanidatamab est biparatopique, se liant simultanément en trans à deux sites distincts de HER2 : le domaine extracellulaire juxtamembranaire (ECD4) et le domaine de dimérisation (ECD2). La réticulation HER2 due à la liaison trans conduit au regroupement des récepteurs et à une puissante activation de la cytotoxicité dépendante du complément (CDC). De plus, le zanidatamab intervient dans la cytotoxicité cellulaire dépen-dante des anticorps (ADCC) et la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). La réticulation de HER2 induite par le zanidatamab entraîne également une réduction de la phosphorylation de l’EGFR, de HER2 et de HER3, ainsi que de la signalisation intracellulaire en aval via les voies de la protéine kinase activée par mitogène (MAP) et de la phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K), conduisant à une inhibition de la prolifération des cellules tumorales dépendante et indépendante du ligand. Ces mécanismes du zanidatamab contribuent à l’effet global d’inhibition de la croissance tumorale et de mort cellulaire des cellules cancéreuses/tumorales in vitro et in vivo.
• Trastuzumab
  Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2). Il se lie au niveau du domaine juxta-membranaire de HER-2, ce qui inhibe la cascade de signalisation dépendante de HER-2 et induit une cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
• Eribuline
  L’ éribuline mésylate est un analogue synthétique de l'halichondrine B, extrait d'une éponge marine. Elle inhibe la croissance des microtubules. Grâce à son action sur la tubuline, elle exerce une action antimitotique, bloque la division cellulaire en phase G2/M, perturbe les fuseaux mitotiques et entraîne la mort cellulaire par apoptose après un blocage mitotique prolongé.
• Vinorelbine
  La navelbine est un cytotoxique de la famille des vinca-alcaloïdes (poisons du fuseau). Elle inhibe la polymérisation de la tubuline pendant la mitose et provoque ainsi la mort cellulaire.
• Gemcitabine
  La gemcitabine est un analogue de la cytidine. Elle appartient à la famille des antimétabolites, molécules entrant en compétition avec des métabolites physiologiques, ce qui bloque la synthèse de l'ADN. 
La gemcitabine inhibe également la ribonucléotide réductase, enzyme catalytique de production des bases de l'ADN.
• Capecitabine
  La capécitabine est un anti-métabolite qui se comporte comme un précurseur oral du 5-fluoro-uracile (5-FU). Le métabolisme du 5-FU bloque la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.

Description des bras de traitement

Zanidatamab associé à une chimiothérapie au choix du médecin (ÉTUDE EXPÉRIMENTALE) : Les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif ayant progressé sous traitement T-DXd antérieur ou présentant une intolérance à ce dernier sont randomisées pour recevoir une perfusion intraveineuse de zanidatamab en association avec une chimiothérapie au choix du médecin (éribuline, vinorelbine, gemcitabine ou capécitabine). Il s’agit du bras expérimental.

Trastuzumab associé à une chimiothérapie au choix du médecin (COMPARATEUR ACTIF) : Les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif ayant progressé sous traitement T-DXd antérieur ou présentant une intolérance à ce dernier sont randomisées pour recevoir une perfusion intraveineuse de trastuzumab en association avec une chimiothérapie au choix du médecin (éribuline, vinorelbine, gemcitabine ou capécitabine). Il s’agit du bras comparateur actif.

Critères d'inclusion

• Doivent avoir reçu au moins 2 lignes de traitement ciblant HER2 pour leur maladie métastatique.
• Cancer du sein HER2-positif confirmé histologiquement selon les recommandations ASCO-CAP, évalué par un laboratoire central désigné par le promoteur
• Participants atteints d'un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique qui a progressé sous traitement T-DXd antérieur ou qui ne le tolèrent pas.
• Un traitement néo-adjuvant ou adjuvant antérieur ciblant HER2 qui a entraîné une rechute dans les 6 mois suivant la fin du traitement sera considéré comme une ligne de traitement pour une maladie métastatique.
• En fonction du choix du médecin, de l'admissibilité des participants et des directives institutionnelles et locales, les participants peuvent également avoir reçu un traitement post-T-DXd, par exemple un traitement à base de tucatinib et/ou de T-DM1.
• Les participants ne doivent pas avoir reçu plus de 4 lignes de traitement ciblant HER2 dans un contexte métastatique.
• Est admissible à recevoir l'une des options de chimiothérapie énumérées dans le choix de chimiothérapie du médecin (éribuline, gemcitabine, vinorelbine ou capécitabine).
• Les participants ayant des antécédents de métastases du SNC traitées ou cliniquement inactives sont éligibles comme spécifié dans le protocole.
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Critères d'exclusion

• Présente une atteinte leptoméningée cliniquement confirmée, de l'avis de l'investigateur.
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