Essai clinique évaluant plusieurs schémas thérapeutiques dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué et récidivant

Médicaments administrés

• Lomustine
  Comme la carmustine, la lomustine ou CCNU est un agent antinéoplasique cytostatique alkylant appartenant au groupe des nitrosourées. Il agit essentiellement par alkylation de l'ADN et de l'ARN. Sa lipophilie favorise son passage à travers la barrière hématoencéphalique.
• Régorafénib
  Agit sur les kinases c-Kit, RET, PDGFR, BRAF, VEGFR1-3
• Temozolomide
  Le MTIC est le métabolite actif du témozolomide (et de la dacarbazine), et possède des propriétés alkylantes. Les lésions de l'ADN sont censées entraîner une réparation aberrante de l'ADN méthylé et engendrer la mort cellulaire.
• Paxalisib
  Le Paxalisib est une thérapie ciblée administrée par voie orale en cours de développement. Il s'agit d'un inhibiteur de la voie PI3K/AKT/mTOR, plus précisément un inhibiteur de PI3K conçu pour bien pénétrer dans le système nerveux central.
• VAL-083 (dianhydrogalactitol)
  Le VAL-083 (dianhydrogalactitol) est une chimiothérapie alkylante bifonctionnelle en cours de développement.
• VT1021
  Le VT1021 est un modulateur du microenvironnement tumoral en cours de développement. C'est un peptide cyclique dérivé de la prosaposine qui induit la production de thrombospondine-1 (TSP-1) dans le microenvironnement tumoral. La TSP-1 agit ensuite via les récepteurs CD36 et CD47, ce qui favorise l'apoptose des cellules tumorales, inhibe l'angiogenèse, bloque en partie le signal « don't eat me » associé à CD47, reprogramme le microenvironnement tumoral vers un état plus favorable à la réponse immunitaire.
• Troriluzole (BHV-4157)
  Le Troriluzole (BHV-4157) est un modulateur de la neurotransmission glutamatergique en cours de développement.
• ADI-PEG 20 (pegargiminase)
  L'ADI-PEG 20 (pegargiminase) est un agent métabolique ciblé en cours de développement. L' ADI-PEG 20 épuise les réserves d'arginine, prive les cellules tumorales de cet acide aminé essentiel, et induit un stress métabolique et la mort cellulaire.
• AZD1390
  L'AZD1390 est une thérapie ciblée, plus précisément un inhibiteur de l'ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated kinase) en cours de développement. ATM intervient dans la réparation des dommages de l'ADN induits notamment par la radiothérapie. L'inhibition d'ATM diminue donc la capacité des cellules tumorales à réparer leur ADN, augmente la sensibilité à la radiothérapie et peut potentialiser certains traitements génotoxiques.
• Tinostamustine
  La Tinostamustine est un agent alkylant hybride en cours de développement. C'est une combinaison d'un dérivé de la bendamustine (agent alkylant) et d'un inhibiteur d'histone désacétylase (HDAC). Tinostamustine associe deux effets : Alkylation de l'ADN provoquant dommages de l'ADN et mort cellulaire et Inhibition des HDAC entrainant modifications épigénétiques qui rendent les cellules tumorales plus sensibles aux dommages de l'ADN.

Description des bras de traitement

Bras témoin (COMPARATEUR ACTIF) : Récurrent : Lomustine 110 mg/m² le jour 1 tous les 42 jours, jusqu’à 6 cycles.

Bras de traitement par régorafénib – Recrutement terminé (EXPÉRIMENTAL) : Régorafénib 160 mg une fois par jour, 3 semaines de traitement suivies d’1 semaine de pause, tous les 28 jours.

Bras de traitement par paxalisib – Recrutement terminé (EXPÉRIMENTAL) : Paxalisib 45 mg une fois par jour, du jour 1 au jour 21 des cycles de 28 jours (augmentation à 60 mg une fois par jour si toléré).

Bras de traitement par VAL-083 – Recrutement terminé (EXPÉRIMENTAL) : VAL-083 30 mg/m² par voie intraveineuse, du jour 1 au jour 3, tous les 21 jours.

Bras de traitement VT1021 (EXPÉRIMENTAL) : VT1021 à la dose de 12 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par semaine (lundi/jeudi, mardi/vendredi ou lundi/vendredi).

Bras de traitement par troriluzole – Phase de recherche de dose (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose progressive de troriluzole (100 → 200 mg deux fois par jour) en association avec la lomustine ; diminution de la dose après 2 toxicités dose-limitantes, sous surveillance pendant 4 semaines.

Bras de traitement par troriluzole – Gestion renforcée de la sécurité (ERS) (EXPÉRIMENTAL) : Gestion renforcée de la sécurité pour les bras de traitement par troriluzole : recueil bihebdomadaire des événements indésirables, des résultats de laboratoire et des modifications de dose jusqu’à la suspension du comité de surveillance des données et des mesures (DSMB).

Bras de traitement par troriluzole (EXPÉRIMENTAL) : Lomustine à la dose de 100 mg/m² le jour 1 tous les 42 jours + troriluzole deux fois par jour. Après 6 cycles, troriluzole seul.

Bras de traitement ADI-PEG 20 - Phase de recherche de dose (EXPÉRIMENTAL) : Escalade de dose progressive d’ADI-PEG 20 (36 mg/m² → 18 mg/m² IM hebdomadaire) en association avec la lomustine ; désescalade après 2 toxicités dose-limitantes (TDL), sous observation pendant 4 semaines.

Bras de traitement ADI-PEG 20 - Gestion renforcée de la sécurité (GRS) (EXPÉRIMENTAL) : Gestion renforcée de la sécurité pour l’ADI-PEG 20 : surveillance bihebdomadaire des événements indésirables, analyses de laboratoire et modifications de dose jusqu’à la suspension du DSMB.

Bras de traitement ADI-PEG 20 (EXPÉRIMENTAL) : Lomustine 100 mg/m² Jour 1 tous les 42 jours + ADI-PEG 20 hebdomadaire ; après 6 cycles, ADI-PEG 20 seul jusqu’à 104 semaines.

Tinostamustine - Phase de recherche de dose (EXPÉRIMENTALE) : Escalade de dose progressive de tinostamustine (80 → 60 → 40 mg/m² IV) pendant 12 cycles maximum ; réduction de la dose après ≥ 2 toxicités dose-limitantes.

Tinostamustine - Gestion renforcée de la sécurité (EXPÉRIMENTALE) : Gestion renforcée de la sécurité de la tinostamustine : évaluations de sécurité réalisées sous la direction du DSMB pendant la phase de recherche de dose recommandée.

Critères d'inclusion

• GBM de Grade IV confirmé histologiquement, incluant le gliosarcome (critères de l'OMS ; IDH sauvage par immunohistochimie [IHC] ou séquençage pour IDH) lors de la première ou de la deuxième récidive après une thérapie initiale standard, de contrôle ou expérimentale qui inclut au minimum la radiothérapie (RT).
• Preuve de maladie récurrente démontrée par la progression de la maladie utilisant des critères d'évaluation de la réponse légèrement modifiés en neuro-oncologie (RANO).
• Deux scans pour confirmer la progression sont requis : au moins 1 scan au moment de la progression et 1 scan avant le moment de la progression.
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Critères d'exclusion

• Recevant une thérapie active supplémentaire et concomitante pour le GBM en dehors de l'essai.
• Maladie leptomeningée extensive.
• Progression précoce de la maladie avant 3 mois (12 semaines) après l'achèvement de la RT.
• Plus de 2 lignes antérieures pour l'administration de chimiothérapie. (REMARQUE : Dans le cadre adjuvant de 1ère ligne, la combinaison de temozolomide (TMZ) avec un agent expérimental est considérée comme une ligne de chimiothérapie.)
• A reçu tout traitement antérieur avec de la lomustine, des agents faisant partie de l'un des bras expérimentaux, et du bevacizumab ou d'autres agents ciblés médiés par le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou le récepteur VEGF.
• Tout traitement antérieur avec prolifeprospan 20 avec une plaquette de carmustine.
• Tout traitement antérieur avec un agent intracérébral.
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