[ElLen] Consolidation par elranatamb/lénalidomide et/ou traitement d'entretien par elranatamb versus traitement standard après induction par D-VRd chez les patients atteints de MMND éligibles à la transplantation
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Cette étude est une étude multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, ouverte, de phase 3, menée chez des patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non traité, éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT).
824 patients seront inclus dans cette étude, provenant d’environ 70 centres.
Les deux parties de la phase de traitement sont décrites ci-dessous.
Partie 1 : Phase d’induction/ASCT/Consolidation (randomisation 1:1)
Après la période de sélection, les patients seront randomisés (1:1) dans l’un des deux groupes suivants :
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Bras A (traitement standard) : traitement d’induction standard par 4 cycles de D-VRd, suivi d’une chimiothérapie à haute dose (Melphalan) + ASCT, puis d’un traitement de consolidation par D-VRd.
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Bras B (traitement expérimental) : traitement d’induction standard par 4 cycles de D-VRd, suivi d’un traitement de consolidation par elranatamab et lénalidomide.
Partie 2 : Phase de maintenance (re-randomisation 1:1) Les patients seront re-randomisés (1:1) et entreront en phase de maintenance après la fin du traitement de consolidation.
• Bras C (bras de traitement standard) : daratumumab + lénalidomide pendant environ 2 ans. Les patients présentant une MRD négative (pendant au moins 12 mois) après 24 cycles de daratumumab-lénalidomide interrompront le daratumumab et poursuivront le traitement par lénalidomide en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à la date de fin de l’étude (selon la première éventualité).
Les patients n’ayant pas atteint une MRD négative pendant au moins 12 mois après 24 cycles de daratumumab-lénalidomide continueront à recevoir ce traitement jusqu’à :
-
l’obtention d’une MRD négative pendant au moins 12 mois. Ils poursuivront ensuite le traitement par lénalidomide en monothérapie jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à la date de fin de l’étude (selon la première éventualité). * Progression de la maladie
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Ou date de fin d’étude (selon la première éventualité).
-
Bras D (bras expérimental) : elranatamab. Durée approximative : 2 ans. Les sujets présentant une MRD négative (pendant au moins 12 mois) après l’administration d’elranatamab à M22 interrompront le traitement par elranatamab.
Les sujets n’ayant pas atteint une MRD négative pendant au moins 12 mois après l’administration d’elranatamab à M22 continueront de recevoir l’elranatamab toutes les 24 semaines, jusqu’à l’obtention d’une MRD négative pendant au moins 12 mois, la progression de la maladie ou la date de fin d’étude (selon la première éventualité).
Médicaments administrés
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Elranatamab
L’elranatamab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T qui se lie au CD3-epsilon sur les lymphocytes T et à l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA) exprimé sur les plasmocytes, les plasmablastes et les cellules myélomateuses. La liaison de l’elranatamab au BCMA exprimé sur les cellules tumorales et au CD3 exprimé sur les lymphocytes T est indépendante de la spécificité du récepteur des lymphocytes T (TCR) natif ou de la dépendance aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe 1. L’elranatamab a activé les lymphocytes T, entraîné la relargage des cytokines pro-inflammatoires et provoqué la lyse des cellules du myélome multiple. -
Lenalidomide
Le lenalidomide possède une activité immunomodulatrice (augmente la sécrétion d’IL-2 par les lymphocytes T), antinéoplasique directe et anti-angiogénique (inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux) en induisant la dégradation des facteurs de transcription IKZF1 et IKZF3 . Dans les SMD avec del 5q, la caséine kinase 1A1 est exprimée de manière haplo-insuffisante. Le lénalidomide induit l’ubiquitination de la caséine kinase 1A1 par le complexe Cereblon et induit plus spécifiquement l’apoptose des cellules présentant la délétion 5q. -
Daratumumab
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des plasmocytes de myélome multiple. -
Bortezomib
Le bortezomib est un traitement ciblé qui inhibe de façon sélective le protéasome et interrompt les voies essentielles à la survie et à la croissance des cellules. ➢ Il inhibe l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères (un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine). ➢ Bloque la protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse. ➢ Produit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose. ➢ Affecte la capacité des cellules myélomateuses à interagir avec le microenvironnement de la moelle osseuse. ➢ Augmente de la différenciation et de l'activité ostéoblastique et inhibe la fonction ostéoclastique.
Description des bras de traitement
Induction D-VRD, ASCT et consolidation D-VRD (bras A) (COMPARATEUR_ACTIF) : Bras de traitement standard : 4 cycles d’induction D-VRD (daratumumab, bortézomib, lénalidomide, dexaméthasone), suivis d’une chimiothérapie à haute dose de melphalan et d’une autogreffe de cellules souches, puis 2 cycles de consolidation D-VRD.
Induction D-VRD suivie d’une consolidation par elranatamab et lénalidomide (bras B) (EXPÉRIMENTAL) : Bras expérimental : 4 cycles d’induction D-VRD suivis d’une consolidation par elranatamab et lénalidomide.
Traitement d’entretien par daratumumab et lénalidomide (bras C) (COMPARATEUR_ACTIF) : Traitement d’entretien par comparateur actif : daratumumab et lénalidomide pendant une durée maximale de deux ans, avec possibilité d’arrêt du daratumumab en cas de négativité persistante de la maladie résiduelle minimale (MRD).
Traitement d’entretien par elranatamab (bras D) (EXPÉRIMENTAL) : Entretien expérimental : monothérapie par elranatamab pendant une durée maximale de deux ans, avec un calendrier de dosage basé sur la négativité de la MRD et la réponse au traitement.
Critères d'inclusion
- Patients nouvellement diagnostiqués avec un myélome multiple (NDMM) éligibles pour une chimiothérapie à forte dose (mélphalan) et une transplantation de cellules souches autologues (ASCT).
- Patients avec un NDMM symptomatique documenté selon les critères CRAB et/ou SLIM, avec une maladie mesurable définie par : • Présence de ≥10 % de cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse OU présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie. De plus, le patient doit avoir ≥1 des événements définissant le myélome suivants : - Hypercalcémie : calcium sérique >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) supérieur aux limites supérieures de la normale (ULN) ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL). - Insuffisance rénale : clairance de la créatinine <40 mL/min/1,73 m² selon CKD-EPI ou créatinine sérique >177 μmol/L (>2 mg/dL). - Anémie : hémoglobine >2 g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale (LLN) ou hémoglobine <10 g/dL. - Lésions osseuses : ≥1 lésion ostéolytique sur radiographie squelettique, CT ou PET-CT. - Pourcentage de cellules plasmatiques clonales dans la moelle osseuse ≥60 %. - Rapport des chaînes légères libres impliquées/non impliquées dans le sérum ≥100. • Plus d'une lésion focale (≥5 mm de diamètre) sur IRM. • Maladie mesurable définie par un M-composant sérique ≥5 g/L, et/ou un M-composant urinaire ≥200 mg/24 h et/ou un FLC sérique ≥100 mg/L.
- plus...
- Sujets masculins ou féminins, âgés de plus de 18 ans mais de moins de 70 ans.
- Les patients ont fourni un consentement éclairé écrit volontaire avant de réaliser toute procédure liée à l'étude.
- Le patient a un statut de performance (PS) du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
- Les patients doivent avoir des valeurs de laboratoire clinique (dans les 15 jours suivant le début de la thérapie d'induction) comme suit : • Hémoglobine ≥7,5 g/dL (≥5 mmol/L). Une transfusion de globules rouges (RBC) antérieure ou l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée. • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,0 G/L (l'utilisation de facteur de stimulation des granulocytes [G-CSF] est autorisée). • Aspartate aminotransférase (AST) ≤3 x ULN. • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x ULN. • Bilirubine totale ≤3 x ULN (sauf chez les sujets avec bilirubinémi congénitale, comme le syndrome de Gilbert, qui nécessitent une bilirubine directe ≤3 x ULN). • Clairance de la créatinine calculée ≥40 mL/min/1,73 m². • Calcium sérique corrigé par l'albumine ≤14 mg/dL (<3,5 mmol/L) ; ou calcium ionisé libre ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L). • Numération plaquettaire ≥50 Giga/L pour les sujets ayant <50 % de cellules nucléées de la moelle osseuse en tant que cellules plasmatiques. Sinon, numération plaquettaire >30 G/L (les transfusions plaquettaires effectuées dans les 15 jours précédant le début de la thérapie d'induction ne sont pas autorisées).
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif pendant la période de dépistage avant la randomisation ET dans les 3 jours précédant le début de la thérapie d'induction.
- Les patients doivent être disposés et capables de respecter les rendez-vous programmés, le plan de traitement, les tests de laboratoire et d'autres procédures de l'étude (comme la transfusion sanguine si nécessaire, ASCT, prophylaxie IVIG, etc.).
- moins...
Critères d'exclusion
- Sujets avec des signes cliniques d'implication méningée du myélome multiple.
- Le sujet a une leucémie à cellules plasmatiques (selon le critère de l'OMS : ≥5 % de cellules plasmatiques dans le sang périphérique) ou un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et changements cutanés).
- Sujets avec un diagnostic actuel d'amylose primaire, de gammopathie monoclonale de signification indéterminée, de myélome multiple en phase d'éveil, ou de plasmocytome solitaire.
- Sujets ayant déjà été traités par une thérapie systémique pour le myélome multiple. Les patients sont autorisés à prendre des corticostéroïdes avant ou pendant le dépistage, tant que la dose totale reçue ne dépasse pas 160 mg de dexaméthasone (ou équivalent) dans les 14 jours précédant le début de la thérapie d'induction. Les patients ayant reçu une radiothérapie concomitante dans les 14 jours précédant le début de la thérapie d'induction ne sont pas éligibles (si possible, dans ces cas, l'inscription doit être différée).
- Sujets ayant un diagnostic de macroglobulinémie de Waldenström, ou d'autres conditions dans lesquelles la protéine M IgM est présente en l'absence d'une infiltration clonale de cellules plasmatiques avec des lésions osseuses lytiques.
- plus...
- Le sujet a subi une plasmaphérèse dans les 14 jours précédant le début de la thérapie d'induction.
- Sujets ayant une condition ou une maladie médicale ou psychiatrique concomitante (par exemple, infection systémique active, diabète non contrôlé, maladie pulmonaire diffuse infiltrative aiguë) qui est susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, selon l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour la participation à cette étude.
- Sujets ayant une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris : • Sujet ayant eu un infarctus du myocarde dans l'année précédant le début de la thérapie d'induction, ou ayant actuellement une maladie/condition instable ou non contrôlée liée à ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angine instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III IV de la New York Heart Association [NYHA]). * Sujet ayant une arythmie cardiaque non contrôlée (critères de terminologie courante pour les événements indésirables [CTCAE] version 4 grade ≥2) ou des anomalies électrocardiographiques (ECG) cliniquement significatives. * Sujet avec un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) >470 msec (ECG à 12 dérivations).
- Sujets prenant un traitement systémique avec des inhibiteurs puissants de CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine), des inhibiteurs puissants de CYP3A (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou des inducteurs puissants de CYP3A (rifampicine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis dans les 14 jours précédant le début de la thérapie d'induction.
- Intolérance connue aux stéroïdes, mannitol, amidon pré-gélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, histidine (sous forme de base et de sel d'hydrochlorure), chlorhydrate d'arginine, poloxamère 188, saccharose ou tout autre composant de l'intervention de l'étude qui ne peut pas être pré-médicamenté avec des stéroïdes et des bloqueurs H2 ou qui interdirait un traitement ultérieur avec ces agents.
- Allergies connues à l'un des médicaments de l'étude, à leurs analogues ou à des excipients dans les différentes formulations.
- Sujets avec une neuropathie périphérique sensorielle ou motrice de grade ≥ 3 en cours.
- Sujets avec des antécédents de syndrome de Guillain-Barré (GBS) ou de variantes de GBS, ou des antécédents de toute polyneuropathie motrice périphérique de grade ≥3.
- Sujets ayant subi une chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude (signature du consentement éclairé) OU ne s'étant pas complètement remis de la chirurgie avant le début de la thérapie d'induction OU ayant une chirurgie prévue pendant leur participation à l'étude. La cyphoplastie et la vertébroplastie ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure.
- Sujets ayant une malignité antérieure ou concomitante (autre que le myélome multiple) dans les 5 ans précédant l'inclusion dans l'étude, sauf pour un carcinome basocellulaire ou un carcinome épidermoïde de la peau correctement traité, un carcinome in situ du col de l'utérus, ou un adénocarcinome prostatique localisé diagnostiqué ≥3 ans auparavant et sans preuve d'échec biologique, ou d'autres cancers pour lesquels le sujet a subi une thérapie potentiellement curative et n'a pas de preuve de rechute/récurrence depuis ≥5 ans.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Femmes qui refusent de s'abstenir de rapports sexuels hétérosexuels ou refusent d'utiliser des contraceptifs adéquats pendant les rapports sexuels hétérosexuels commençant au moins 4 semaines avant le début de la thérapie d'induction et continuellement jusqu'à au moins 4 semaines après l'arrêt de la lénaalidomide, 90 jours après l'arrêt du daratumumab et 6 mois après l'arrêt de l'elranatamab.
- Hommes avec des partenaires en âge de procréer, même des hommes ayant subi une vasectomie réussie, qui refusent d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels, depuis le début de la thérapie d'induction jusqu'à ≥4 semaines après l'arrêt de la lénaalidomide. De plus, les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant cette période.
- Connu positif pour le VIH ou hépatite A, B ou C active : Infection HBV non contrôlée ou active : Patients avec HBsAg positif et/ou ADN du VHB À noter : Les patients peuvent être éligibles s'ils sont anti-HBc IgG positifs (avec ou sans anti-HBs positif) mais HBsAg et ADN du VHB sont négatifs. Si un traitement anti-VHB en relation avec une infection antérieure a été commencé avant le début de l'IMP, le traitement anti-VHB et le suivi doivent se poursuivre tout au long de la période de traitement de l'étude. Les patients avec HBsAg négatif et ADN du VHB positif observé pendant la période de dépistage seront évalués par un spécialiste pour le début d'un traitement antiviral : un traitement de l'étude pourrait être proposé si l'ADN du VHB devient négatif, et tous les autres critères de l'étude sont toujours respectés. • Infection HCV active : ARN du HCV positif et anti-HCV négatif. À noter : Les patients avec un traitement antiviral pour le HCV commencé avant le début de l'IMP et des anticorps anti-HCV positifs sont éligibles. Le traitement antiviral pour le HCV doit se poursuivre tout au long de la période de traitement jusqu'à la séroconversion. Les patients avec des anti-HCV positifs et un ARN du HCV indétectable sans traitement antiviral pour le HCV sont éligibles.
- Patient avec une infection systémique active ou des infections sévères nécessitant une administration parentérale d'antibiotiques.
- Patients avec une maladie/désordre gastro-intestinal qui peut avoir un impact significatif sur l'absorption des traitements oraux.
- Patients incapables ou réticents à subir une prophylaxie antithrombotique.
- Une personne sous tutelle, curatelle, ou privée de liberté par une décision judiciaire ou administrative.
- moins...
- Pathologies requises
- Types histologiques requis
- Sous-types histologique requis
- Lesions du système nerveux central requises
- Nombre de lignes de traitement précédentes requises
- Précédents traitements requis
- ECOG Maximum
- Âge minimum
- Âge maximum
- SLiM CRAB - Plasmocytose médullaire requis
- SLiM CRAB - Ratios de chaînes légères requis
- SLiM CRAB - Statut des lésions IRM requis
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Myélome multiple
-
Myélome multiple symptomatique
-
Composant monoclonal mesurable
-
Aucune
-
Aucune
-
Naïf de traitement systémique
-
2 - Mobile et capable de s'occuper de lui-même pou...
-
18
-
69
-
>= 60%
-
>= 100
-
> 1
Centres d'investigation
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